Фармакокинетика примахина у кормящих женщин и их детей

Исходная информация Наибольшее бремя малярии приходится на детей младшего возраста и беременных женщин, однако исследований безопасности противомалярийных препаратов при беременности и в период лактации немного. Единственным рекомендуемым препаратом для радикального лечения P.vivax является примахин. Руководство ВОЗ по малярии 2010 г. рекомендует его использование у всех пациентов с инфекцией P.vivax в районах с низким уровнем передачи при отсутствии противопоказаний. Примахин противопоказан при беременности. Послеродовой период представляет собой ключевую возможность для окончательного лечения женщин, страдающих множественными рецидивами малярии во время беременности. Руководящие принципы ВОЗ по лечению малярии 2010 г. разрешают использование примахина во время лактации, но на сегодняшний день нет исследований по количественной оценке экскреции примахина с грудным молоком, а доза, которой будут подвергаться младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, неизвестна. Исследователи предлагают изучить фармакокинетику примахина в плазме крови матери и ребенка, а также в грудном молоке в течение 14 дней радикального лечения P.vivax.

Обоснование

Глобальное бремя малярии велико: ежегодно умирает примерно 1–2 миллиона человек, а количество продуктивных дней, потерянных из-за болезни, во много раз превышает это число. Plasmodium vivax является наиболее распространенным видом малярии, вызывающим 132–391 миллион клинических инфекций каждый год и 80–90% случаев малярии в Азии, на Ближнем Востоке и в западной части Тихого океана. Несмотря на свою распространенность, P.vivax до недавнего времени не был в центре внимания исследований, а его эффекты и оптимальные методы лечения до сих пор полностью не изучены. Хотя инфекция P.vivax редко приводит к летальному исходу, она вызывает высокий уровень заболеваемости из-за хронического характера инфекции. Из-за спящих стадий печени (гипнозоиты) болезнь может повторяться в течение многих лет, даже после того, как эффективное лечение устранило паразитов из крови. В условиях, когда есть надежда на искоренение малярии, это означает, что инфицированные люди продолжают быть носителями, даже если трансмиссивная передача временно прерывается, и потенциально могут начать новый цикл передачи с каждым рецидивом. Каждый из этих рецидивов вызывает значительную заболеваемость и небольшой риск смертности инфицированных.

Это бремя усугубляется во время беременности, когда женщины испытывают относительное подавление иммунитета и могут испытывать рецидивы каждые 4-8 недель. Малярия P.vivax во время беременности связана с низкой массой тела при рождении и анемией; тромбоцитопения; повышенный риск потери плода, преждевременных родов, неонатальной и младенческой смертности; и, в некоторых районах, риск врожденной малярии (тяжелое, похожее на сепсис заболевание). В Юго-Восточной Азии, где исследователи предполагают провести наше исследование, большинство случаев врожденной малярии связано с инфекцией vivax. У этих женщин может быть некоторая передышка в послеродовом периоде, с более отдаленными интервалами между рецидивами, но часто рецидивы возникают снова при последующих беременностях. Новые беременности в конце лактации обычны во многих эндемичных по малярии районах, включая наши условия, что делает окончательное лечение инфекций vivax у этих женщин очень затруднительным из-за отсутствия данных о безопасности примахина для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Хотя противомалярийная фармакопея за последнее десятилетие расширилась, примахин остается единственным окончательным средством для лечения гипнозоитных форм Plasmodium vivax и ovale. Впервые синтезированный в 1946 году, 14-дневный курс лечения уничтожает паразитов в печени. Тем не менее, это лекарство было связано с риском метгемоглобинемии и острого внутрисосудистого гемолиза у хозяев с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD) (обычно в эндемичных по малярии районах). Повышение уровня метгемоглобина, как правило, умеренное и бессимптомное, но иногда выраженная метгемоглобинемия может вызывать цианоз и одышку, что требует отмены препарата. Примахин не считается безопасным при беременности из-за возможного риска гемолиза и метгемоглобина у плода. В самых последних рекомендациях ВОЗ по малярии (2010 г.) содержится противоречивая информация о его применении в период лактации. Они ссылаются на грудное вскармливание как на противопоказание для введения примахина при малярии, вызванной P. falciparum, но разрешают использование примахина при P. vivax во время лактации, если у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, нет дефицита G6PD. Никогда не проводилось исследований с участием кормящих женщин для определения безопасности примахина при грудном вскармливании или оптимального времени введения, однако ослабление рекомендаций в младенчестве предполагает возможность его безопасного использования в период лактации. Некоторые авторы отмечают, что прием примахина один раз в день может обеспечить безопасное грудное вскармливание, если мать сцеживает молоко в то время, когда ожидается пиковая концентрация молока, и выбрасывает это молоко.

Некоторые выводы об ожидаемом поведении примахина в период лактации можно сделать на основании его известных фармакологических свойств. Фармакокинетика примахина хорошо изучена у здоровых добровольцев и больных малярией после однократного и многократного перорального приема. Пиковые концентрации достигаются в течение 2-3 часов после приема, а период полувыведения из плазмы составляет ~ 7 часов. Он широко распределяется в тканях и в значительной степени метаболизируется до инертного карбоксипримахина, основного метаболита плазмы, который подвергается дальнейшей биотрансформации в неизвестные метаболиты, которые, вероятно, более токсичны, чем исходное соединение. Идентификация других метаболитов у людей была затруднена, поскольку ожидаемые метаболиты аминофенолов нестабильны. До недавнего времени методы разделения положительных и отрицательных энантиомеров примахина и карбоксипримахина были невозможны, что опять-таки скрывало токсические и терапевтические механизмы препарата.

Примахин имеет ограниченную пероральную биодоступность, а концентрации в плазме у взрослых обычно низкие, что делает опасно высокие концентрации в материнском молоке маловероятными с теоретической точки зрения. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что в фармакокинетике лекарства у мужчин и женщин существует неизвестная ранее половая разница, при этом женщины накапливают более высокие концентрации лекарства, чем мужчины. Поскольку побочные эффекты примахина кажутся дозозависимыми, этот вывод может иметь большое значение. Время достижения максимальной концентрации составляет около 2-3 часов (дольше для женщин, чем для мужчин), и исследователи ожидают увидеть короткую задержку в достижении пиковых концентраций в грудном молоке. Примахин имеет низкую молекулярную массу (259) и слегка щелочной рН, что повышает вероятность его проникновения в грудное молоко.

Литература по фармакокинетике лекарств в грудном молоке немногочисленна, но она начала привлекать внимание исследователей и правозащитников, которые отмечают, что женщины часто систематически исключаются из медицинских исследований из-за того, что они беременны или кормят грудью. В результате во время этих двух состояний фармакокинетические свойства лекарств остаются плохо изученными, и многие наши клинические терапевтические подходы основаны на консенсусе и предположениях. Фармакокинетических исследований для измерения экскреции примахина с грудным молоком не проводилось. Было проведено несколько исследований других противомалярийных препаратов во время лактации, и они показали низкий уровень препарата в грудном молоке во время лечения. Частые венозные пробы, необходимые для фармакокинетических исследований, не идеальны для участников, особенно в педиатрической популяции. В последнее время были предприняты попытки оценить полезность капиллярных проб или образцов слюны в качестве альтернативных методов отбора проб.