切除不能な局所進行食道癌における根治的放射線化学療法プラス/マイナスのセツキシマブ

食道癌は非常に攻撃的な新生物であり、大多数の患者で致命的です。 世界的に見て、食道がんは世界のがんによる死亡原因の第 6 位です。 実際、胃がんと食道がんを合わせると、2000 年には世界中で約 130 万人が新たに発症し、98 万人が死亡しました。これは、肺がん、乳がん、または結腸直腸がんを上回っています。 手術技術と治療の進歩により、食道がんの予後は過去数十年にわたってゆっくりと改善されてきました。 しかし、5 年全生存率は約 14% であり、LEOPARD-II プロトコルの開発時には、1970 年代の悲惨な生存率 (4%) と比較しても生存率は低かった. この残念なほど低い生存率の根底にある理由は、何よりも進行段階でのがんの検出が困難であることです。患者の 50% 以上が切除不能または遠隔転移を来していて、転移性または切除不能な患者に対して緩和的化学療法のみで達成された限られた生存率です。疾患。

明らかに、食道がんの全身治療の選択肢を改善するには、追加の戦略が必要です。

潜在的に治癒可能な疾患である局所進行食道癌の最適な治療法については、議論の余地があります。 いくつかの非ランダム化共同グループ試験を通じて、同時シスプラチンベースの化学放射線療法または手術単独は、切除可能な腫瘍を有する患者にとって許容可能な標準治療を表しています。

転移性または切除不能な食道がんは、受診時に 50% 以上の患者で発見され、不治と見なされています。 プロトコル開発の時点で、化学療法は緩和的であり、患者の 60% ～ 80% で生活の質と嚥下障害を改善しました。 典型的な臨床および X 線検査による反応は 4 か月未満続き、全生存期間の中央値は 8 ～ 10 か月でした。

併用化学療法は、最善の支持療法や化学療法を単剤で行うよりも優れていることが実証されており、完全奏効 (0% ～ 11%) を達成する患者もいます。 しかし、併用レジメンを使用しても、生存期間の中央値は 10 か月未満のままでした。

がんの分子病因の理解が深まったことで、がんの発生と進行に関与する重要な経路を標的とするように設計された新しい薬剤の開発が促進されました。 上皮成長因子受容体 (EGFR) は、腫瘍の成長に重要な役割を果たします。 EGFR 依存性シグナル伝達は、細胞増殖、アポトーシス、血管新生、および転移の広がりに関与しています。

EGFR の過剰発現は、食道扁平上皮癌と胃食道接合部腺癌の両方で予後不良を予測することが繰り返し示されています。 モノクローナル抗体 (セツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ) およびチロシンキナーゼ阻害剤 (ゲフィチニブ、エルロチニブ) による EGFR 遮断は、臨床試験における臨床的利益の有望な証拠に変換されています。

セツキシマブは標的治療薬であり、高い親和性で EGFR に特異的に結合するキメラモノクローナル抗体であり、受容体を内在化し、リガンドが受容体と相互作用するのを防ぎ、リガンド誘導 EGFR リン酸化を効果的にブロックします。 さらに、セツキシマブは実験系で化学療法と放射線療法の効果を増強することがわかっていました。 セツキシマブの用量 (初回用量 400 mg/m2 およびその後の毎週の用量 250 mg/m2) は、EGFR を発現する主要な腫瘍タイプのいくつかの研究で、一般的に安全で効果的であることがわかっています。 これらには、結腸直腸癌および頭頸部の扁平上皮癌が含まれ、セツキシマブは化学療法および放射線療法との併用研究または単剤療法として投与されました。

LEOPARD-II に先立つ 2 つの第 I 相試験では、EGFR に対する抗体が食道癌患者で活性を示していました。 ヒト化 EGFR モノクローナル抗体 (mAb) EMD72000 の第 I 相研究では、前治療を受けた転移性扁平上皮がん患者 1 人が 6 か月間持続する部分奏効を示しました。

さらに、完全ヒト EGFR mAb を用いた第 I 相試験では、1 人の食道がん患者で 7 か月間安定した疾患が報告されました。 前臨床およびこれらの初期の臨床研究は、食道癌に対する EGFR 抗体の潜在的な活性と最小限の毒性を示唆しています。

さらに、無作為化第 II 相では、シスプラチン + 5-FU (CF) とシスプラチン + 5-FU + セツキシマブ (CET-CF) を比較しました (n=62)。 セツキシマブは、発疹 (6% 対 0%) と下痢 (16% 対 0%) を除いて、グレード 3/4 の毒性を増加させませんでした。 CET-CF 群と CF 群の全体的な奏功率はそれぞれ 19% と 13% であり、病勢制御率はそれぞれ 75% と 57% でした。 無増悪生存期間の中央値は、CET-CF と CF でそれぞれ 5.9 か月と 3.6 か月、全生存期間の中央値は 9.5 か月と 5.5 か月でした。

セツキシマブと放射線療法の併用に関して、前臨床試験では、セツキシマブがインビトロおよび腫瘍異種移植片におけるEGFR発現腫瘍細胞の放射線感受性を増強し、放射線への曝露後の上皮腫瘍細胞の再増殖が活性化および発現に関連していることが示された。 EGFR。 セツキシマブは、ヒト腺癌異種移植片におけるドセタキセル化学放射線療法の有効性も高めました。

LEOPARD-II 研究の理論的根拠 食道がんは非常に攻撃的な腫瘍であり、世界中で最も頻度の高い悪性疾患の 1 つです。

治療の選択肢はさまざまで、化学療法から放射線療法、およびいくつかの外科的手法にまで及びます。 それにもかかわらず、この疾患の全生存率は低いままです。 プロトコールが開発される前の数年間、セツキシマブと標準的な化学療法または放射線療法の併用は、主に結腸直腸がんおよび/または頭頸部がんに焦点を当てた臨床試験で調査されていました。 これらの研究から得られた結果は非常に有望であり、EGFR の抗体阻害を伴う食道癌患者における活発な臨床研究の開始につながりました。 この適応症の最初のデータは、食道がん患者の化学放射線療法にセツキシマブを安全に追加できることを示す有望なデータであり、有効性の最初のヒントが示されました。 結腸直腸癌におけるセツキシマブと頭頸部癌における放射線療法との併用の経験に基づいて、LEOPARD-II 研究の目的は、セツキシマブと持続注入 5-FU、シスプラチンおよび放射線療法との併用療法の実現可能性を評価することでした。食道癌患者を対象とし、EGFR 標的療法を追加することで全生存率を高めることができるかどうかを評価します。