Окончательная радиохимиотерапия плюс/минус цетуксимаб при нерезектабельном местно-распространенном раке пищевода

Рак пищевода является высокоагрессивным новообразованием, которое приводит к летальному исходу у подавляющего большинства пациентов. В глобальном масштабе рак пищевода является шестой по значимости причиной смерти от рака во всем мире. На самом деле, в 2000 году на долю рака желудка и пищевода вместе пришлось почти 1,3 миллиона новых случаев заболевания и 980 000 смертей во всем мире — больше, чем рак легкого, молочной железы или колоректальный рак. Благодаря достижениям в хирургических методах и лечении прогноз рака пищевода медленно улучшался в течение последних десятилетий. Однако при 5-летней общей выживаемости около 14% на момент разработки протокола LEOPARD-II выживаемость была низкой, даже по сравнению с мрачной выживаемостью (4%) в 1970-х годах. Основными причинами столь разочаровывающе низкой выживаемости являются, прежде всего, трудности в выявлении рака на поздних стадиях, когда более 50% пациентов имеют нерезектабельное заболевание или отдаленные метастазы на момент поступления, а также ограниченная выживаемость, достигаемая только паллиативной химиотерапией у пациентов с метастатическим или нерезектабельным раком. болезнь.

Очевидно, что необходимы дополнительные стратегии для улучшения вариантов системного лечения рака пищевода.

Оптимальное лечение местно-распространенного рака пищевода, потенциально излечимого заболевания, является спорным. По данным нескольких нерандомизированных совместных групповых исследований одновременная химиолучевая терапия на основе цисплатина или только хирургическое вмешательство представляют собой приемлемые стандарты лечения пациентов с резектабельными опухолями.

Метастатический или нерезектабельный рак пищевода обнаруживается при поступлении более чем у 50% пациентов и считается неизлечимым. На момент разработки протокола химиотерапия носила паллиативный характер, улучшая качество жизни и устраняя дисфагию у 60-80% пациентов. Типичный клинический и рентгенологический ответ длился менее 4 месяцев со средним общим временем выживания 8-10 месяцев.

Было продемонстрировано, что комбинированная химиотерапия превосходит наилучшую поддерживающую терапию и химиотерапию, применяемую в качестве одного агента, при этом у некоторых пациентов достигается полный ответ (0–11%). Однако даже при комбинированных схемах медиана продолжительности жизни оставалась менее 10 месяцев.

Улучшение понимания молекулярного патогенеза рака способствовало разработке новых агентов, предназначенных для нацеливания на критические пути, участвующие в развитии и прогрессировании рака. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) играет решающую роль в росте опухоли. Зависимая от EGFR передача сигналов участвует в клеточной пролиферации, апоптозе, ангиогенезе и метастатическом распространении.

Неоднократно было показано, что избыточная экспрессия EGFR предсказывает плохой прогноз как при плоскоклеточной карциноме пищевода, так и при аденокарциноме желудочно-пищеводного соединения. Блокада EGFR с помощью моноклональных антител (цетуксимаб, матузумаб и панитумумаб) и ингибиторов тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб) привела к многообещающим доказательствам клинической пользы в клинических испытаниях.

Цетуксимаб представляет собой целевое терапевтическое средство, химерное моноклональное антитело, которое специфически связывается с EGFR с высокой аффинностью, интернализуя рецептор и предотвращая взаимодействие лигандов с рецепторами и, таким образом, эффективно блокируя лиганд-индуцированное фосфорилирование EGFR. Кроме того, было обнаружено, что цетуксимаб потенцирует эффекты химиотерапии и лучевой терапии в экспериментальных системах. Доза цетуксимаба (начальная доза 400 мг/м2 и последующие еженедельные дозы 250 мг/м2) оказалась в целом безопасной и эффективной в нескольких исследованиях при основных типах опухолей, экспрессирующих EGFR. К ним относятся колоректальный рак и плоскоклеточный рак головы и шеи, при этом цетуксимаб назначался либо в комбинированных исследованиях с химиотерапией и лучевой терапией, либо в виде монотерапии.

В двух исследованиях фазы I, предшествовавших LEOPARD-II, EGFR-направленные антитела показали активность у пациентов с раком пищевода. В фазе I исследования гуманизированного моноклонального антитела к EGFR (мАт) EMD72000 у одного пациента с метастатической, предварительно пролеченной плоскоклеточной карциномой наблюдался стойкий 6-месячный частичный ответ.

Кроме того, в фазе I исследования с полностью человеческим mAb EGFR сообщалось о стабильном заболевании в течение 7 месяцев у одного пациента с раком пищевода. Доклинические и ранние клинические исследования показали потенциальную активность и минимальную токсичность антител EGFR при раке пищевода.

Кроме того, рандомизированная фаза II сравнила цисплатин + 5-ФУ (CF) с цисплатином + 5-ФУ + цетуксимаб (CET-CF) (n = 62). Цетуксимаб не увеличивал токсичность 3/4 степени, за исключением сыпи (6% против 0%) и диареи (16% против 0%). Общие показатели ответа составили 19% и 13% для групп CET-CF и CF соответственно, а показатели контроля заболевания составили 75% и 57% соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,9 и 3,6 месяца, а медиана общей выживаемости — 9,5 и 5,5 месяца для CET-CF и CF соответственно.

Что касается комбинации цетуксимаба с лучевой терапией, доклинические исследования показали, что цетуксимаб повышает радиочувствительность опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, in vitro и в опухолевых ксенотрансплантатах, а репопуляция эпителиальных опухолевых клеток после облучения связана с активацией и экспрессией ЭГФР. Цетуксимаб также повышал эффективность химиолучевой терапии доцетакселом при ксенотрансплантате аденокарциномы человека.

Обоснование исследования LEOPARD-II Рак пищевода является высокоагрессивной опухолью и одним из наиболее частых злокачественных заболеваний во всем мире.

Варианты лечения разнообразны и варьируются от химиотерапии до лучевой терапии и нескольких хирургических методов. Тем не менее, общая выживаемость при этом заболевании остается низкой. В последние годы перед разработкой протокола комбинация цетуксимаба со стандартной химиотерапией или лучевой терапией в основном изучалась в клинических исследованиях, посвященных колоректальному раку и/или раку головы и шеи. Результаты, полученные в этих исследованиях, были очень обнадеживающими и привели к началу активных клинических исследований у пациентов с раком пищевода с ингибированием EGFR антителами. Первые данные по этому показанию были обнадеживающими, показывая, что цетуксимаб можно безопасно добавлять к химиолучевой терапии у пациентов с раком пищевода с первым намеком на эффективность. Основываясь на опыте применения цетуксимаба при колоректальном раке и в сочетании с лучевой терапией при раке головы и шеи, целью исследования LEOPARD-II была оценка возможности комбинированного лечения цетуксимабом с непрерывной инфузией 5-ФУ, цисплатином и лучевой терапией при пациентов с раком пищевода и оценить, можно ли увеличить общую выживаемость за счет добавления терапии, направленной на EGFR.