Definitive Radiochemotherapie Plus/Minus Cetuximab bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs

Speiseröhrenkrebs ist ein hochaggressives Neoplasma, das bei der großen Mehrheit der Patienten tödlich verläuft. Weltweit ist Speiseröhrenkrebs die sechsthäufigste Krebstodesursache weltweit. Tatsächlich waren Magen- und Speiseröhrenkrebs im Jahr 2000 weltweit für fast 1,3 Millionen neue Fälle und 980.000 Todesfälle verantwortlich – mehr als Lungen-, Brust- oder Darmkrebs. Mit Fortschritten bei Operationstechniken und Behandlungen hat sich die Prognose von Speiseröhrenkrebs in den letzten Jahrzehnten langsam verbessert. Mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von etwa 14 % zum Zeitpunkt der Entwicklung des LEOPARD-II-Protokolls war das Überleben jedoch schlecht, selbst im Vergleich zu den düsteren Überlebensraten (4 %) aus den 1970er Jahren. Zugrunde liegende Gründe für diese enttäuschend niedrige Überlebensrate sind vor allem die Schwierigkeiten bei der Krebserkennung im fortgeschrittenen Stadium mit über 50 % der Patienten mit inoperabler Erkrankung oder Fernmetastasen bei der Vorstellung und das begrenzte Überleben, das mit palliativer Chemotherapie allein für Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Tumor erreicht wird Krankheit.

Offensichtlich sind zusätzliche Strategien erforderlich, um die systemischen Behandlungsoptionen für Speiseröhrenkrebs zu verbessern.

Die optimale Behandlung von lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, einer potenziell heilbaren Krankheit, ist umstritten. Mehrere nicht-randomisierte kooperative Gruppenstudien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Cisplatin-basierte Radiochemotherapie oder Operation allein akzeptable Behandlungsstandards für Patienten mit resezierbaren Tumoren darstellen.

Metastasierter oder inoperabler Speiseröhrenkrebs wird bei der Vorstellung bei mehr als 50 % der Patienten gefunden und gilt als unheilbar. Zum Zeitpunkt der Entwicklung des Protokolls war die Chemotherapie palliativ und verbesserte die Lebensqualität und Dysphagie bei 60 % bis 80 % der Patienten. Typische klinische und röntgenologische Reaktionen hielten weniger als 4 Monate an, mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 8-10 Monaten.

Es hat sich gezeigt, dass Kombinationschemotherapien der besten unterstützenden Behandlung und der Chemotherapie als Monotherapie überlegen sind, wobei gelegentlich Patienten ein vollständiges Ansprechen erreichten (0 %–11 %). Aber selbst mit den Kombinationstherapien blieb die mediane Überlebenszeit weniger als 10 Monate.

Ein verbessertes Verständnis der molekularen Pathogenese von Krebs hat die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe erleichtert, die darauf ausgelegt sind, auf kritische Signalwege abzuzielen, die an der Krebsentstehung und -progression beteiligt sind. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) spielt eine entscheidende Rolle beim Tumorwachstum. Die EGFR-abhängige Signalübertragung ist an der Zellproliferation, Apoptose, Angiogenese und Metastasierung beteiligt.

Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Überexpression von EGFR sowohl beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus als auch beim Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges eine schlechte Prognose vorhersagt. Die EGFR-Blockade durch monoklonale Antikörper (Cetuximab, Matuzumab und Panitumumab) und Tyrosinkinase-Inhibitoren (Gefitinib, Erlotinib) hat in klinischen Studien vielversprechende Belege für den klinischen Nutzen erbracht.

Cetuximab ist ein zielgerichtetes Therapeutikum, ein chimärer monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität spezifisch an den EGFR bindet, den Rezeptor internalisiert und verhindert, dass Liganden mit den Rezeptoren interagieren und somit die Liganden-induzierte EGFR-Phosphorylierung wirksam blockieren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cetuximab die Wirkung von Chemotherapie und Strahlentherapie in experimentellen Systemen potenziert. Die Dosis von Cetuximab (Anfangsdosis 400 mg/m2 und anschließende wöchentliche Dosen von 250 mg/m2) hat sich in mehreren Studien bei großen Tumorarten, die den EGFR exprimieren, als allgemein sicher und wirksam erwiesen. Dazu gehörten Darmkrebs und Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, wobei Cetuximab entweder in Kombinationsstudien mit Chemotherapie und Strahlentherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

In zwei Phase-I-Studien vor LEOPARD-II hatten EGFR-gerichtete Antikörper Aktivität bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs gezeigt. In der Phase-I-Studie mit dem humanisierten monoklonalen EGFR-Antikörper (mAb) EMD72000 hatte ein Patient mit metastasiertem, vorbehandeltem Plattenepithelkarzinom ein dauerhaftes, 6-monatiges partielles Ansprechen.

Darüber hinaus hatte eine Phase-I-Studie mit einem vollständig humanen EGFR-mAb bei einem Patienten mit Speiseröhrenkrebs über 7 Monate eine stabile Erkrankung gemeldet. Präklinische und diese frühen klinischen Studien deuteten auf eine potenzielle Aktivität und minimale Toxizität mit EGFR-Antikörpern für Speiseröhrenkrebs hin.

Darüber hinaus verglich eine randomisierte Phase-II-Studie Cisplatin + 5-FU (CF) mit Cisplatin + 5-FU + Cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab erhöhte die Grad-3/4-Toxizität nicht, mit Ausnahme von Hautausschlag (6 % gegenüber 0 %) und Durchfall (16 % gegenüber 0 %). Die Gesamtansprechraten betrugen 19 % bzw. 13 % für die CET-CF- und CF-Arme, und die Krankheitskontrollraten betrugen 75 % bzw. 57 %. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,9 bzw. 3,6 Monate und das mediane Gesamtüberleben 9,5 bzw. 5,5 Monate für CET-CF bzw. CF.

In Bezug auf die Kombination von Cetuximab mit Strahlentherapie haben präklinische Studien gezeigt, dass Cetuximab die Strahlenempfindlichkeit von EGFR-exprimierenden Tumorzellen in vitro und in Tumor-Xenotransplantaten verstärkte und dass die Repopulation epithelialer Tumorzellen nach Strahlenexposition mit der Aktivierung und Expression von Cetuximab in Zusammenhang stand EGFR. Cetuximab verstärkte auch die Wirksamkeit der Docetaxel-Radiochemotherapie bei humanen Adenokarzinom-Xenotransplantaten.

Begründung der LEOPARD-II-Studie Speiseröhrenkrebs ist ein hochaggressiver Tumor und eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen weltweit.

Die Behandlungsmöglichkeiten sind vielfältig und reichen von Chemotherapie über Strahlentherapie bis hin zu verschiedenen chirurgischen Techniken. Dennoch bleiben die Gesamtüberlebensraten für diese Krankheit schlecht. In den letzten Jahren vor der Entwicklung des Protokolls wurde die Kombination von Cetuximab mit Standard-Chemotherapie oder Strahlentherapie hauptsächlich in klinischen Studien untersucht, die sich auf kolorektale und/oder Kopf-Hals-Karzinome konzentrierten. Die aus diesen Studien gewonnenen Ergebnisse waren sehr ermutigend und führten zur Einleitung aktiver klinischer Forschung bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs mit Antikörperhemmung des EGFR. Die ersten Daten in dieser Indikation waren ermutigend und zeigten, dass Cetuximab sicher zur Radiochemotherapie bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs hinzugefügt werden könnte, mit ersten Hinweisen auf Wirksamkeit. Basierend auf den Erfahrungen mit Cetuximab bei Darmkrebs und in Kombination mit Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Tumoren war das Ziel der LEOPARD-II-Studie, die Machbarkeit einer kombinierten Behandlung von Cetuximab mit kontinuierlich infundiertem 5-FU, Cisplatin und Strahlentherapie zu bewerten Patienten mit Speiseröhrenkrebs und um zu beurteilen, ob die Gesamtüberlebensraten durch eine zusätzliche EGFR-gerichtete Therapie erhöht werden könnten.