Definitiv radiokemoterapi Plus/Minus Cetuximab ved uoperabel lokalt fremskreden esophageal cancer

Spiserørskræft er en meget aggressiv neoplasma, som er dødelig hos langt de fleste patienter. På verdensbasis er kræft i spiserøret den sjette hyppigste årsag til kræftdød på verdensplan. Faktisk tegnede mave- og spiserørskræft tilsammen næsten 1,3 millioner nye tilfælde og 980.000 dødsfald på verdensplan i 2000 - mere end lunge-, bryst- eller tyktarmskræft. Med fremskridt inden for kirurgiske teknikker og behandling er prognosen for spiserørskræft langsomt forbedret i løbet af de sidste årtier. Men med en 5-årig samlet overlevelsesrate på ca. 14 %, på tidspunktet for udviklingen af ​​LEOPARD-II-protokollen, var overlevelsen dårlig, selv i sammenligning med de dystre overlevelsesrater (4 %) fra 1970'erne. De underliggende årsager til denne skuffende lave overlevelsesrate er først og fremmest vanskelighederne med at opdage kræft på et fremskredent stadium, med over 50 % af patienterne med inoperabel sygdom eller fjernmetastaser ved præsentationen og den begrænsede overlevelse opnået med palliativ kemoterapi alene for patienter med metastatisk eller inoperabel sygdom.

Det er klart, at der er behov for yderligere strategier for at forbedre de systemiske behandlingsmuligheder for kræft i spiserøret.

Den optimale behandling af lokalt fremskreden spiserørskræft, en potentielt helbredelig sygdom, er kontroversiel. Gennem adskillige ikke-randomiserede kooperative gruppeforsøg repræsenterer samtidig cisplatin-baseret kemoradiation eller kirurgi alene acceptable standarder for pleje af patienter med resektable tumorer.

Metastatisk eller ikke-operabel kræft i spiserøret findes ved præsentationen hos mere end 50 % af patienterne og anses for uhelbredelig. På tidspunktet for protokoludvikling var kemoterapi palliativ, hvilket forbedrede livskvalitet og dysfagi hos 60%-80% af patienterne. Typiske kliniske og radiografiske responser varede i mindre end 4 måneder med en median samlet overlevelsestid på 8-10 måneder.

Kombinationskemoterapier har vist sig at være overlegne i forhold til bedste støttende behandling og kemoterapi givet som et enkelt middel, hvor lejlighedsvise patienter opnår fuldstændige responser (0%-11%). Men selv med kombinationsregimerne forblev den gennemsnitlige overlevelsestid mindre end 10 måneder.

En forbedret forståelse af den molekylære patogenese af cancer har lettet udviklingen af ​​nye midler designet til at målrette kritiske veje involveret i cancerudvikling og -progression. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) spiller en afgørende rolle i tumorvækst. EGFR-afhængig signalering er involveret i celleproliferation, apoptose, angiogenese og metastatisk spredning.

Overekspression af EGFR har gentagne gange vist sig at forudsige dårlig prognose i både esophageal pladecellecarcinom og gastro esophageal junction adenocarcinom. EGFR-blokade gennem monoklonale antistoffer (Cetuximab, Matuzumab og Panitumumab) og tyrosinkinasehæmmere (gefitinib, erlotinib) er blevet oversat til lovende beviser for klinisk fordel i kliniske forsøg.

Cetuximab er et målrettet terapeutisk middel, et kimært monoklonalt antistof, der specifikt binder til EGFR med høj affinitet, internaliserer receptoren og forhindrer ligander i at interagere med receptorerne og dermed effektivt blokerer ligand-induceret EGFR-phosphorylering. Derudover havde cetuximab vist sig at forstærke virkningerne af kemoterapi og strålebehandling i eksperimentelle systemer. Cetuximab-dosis (startdosis 400 mg/m2 og efterfølgende ugentlige doser på 250 mg/m2) har vist sig at være generelt sikker og effektiv i adskillige undersøgelser af større tumortyper, der udtrykker EGFR. Disse omfattede kolorektal cancer og planocellulært karcinom i hoved og hals, med cetuximab givet enten i kombinationsstudier med kemoterapi og strålebehandling eller som monoterapi.

I to fase I-undersøgelser forud for LEOPARD-II havde EGFR-rettede antistoffer vist aktivitet hos patienter med esophageal cancer. I fase I-studiet af det humaniserede EGFR monoklonale antistof (mAb) EMD72000 havde en patient med metastatisk, forbehandlet planocellulært karcinom haft et varigt, 6 måneders delvist respons.

Derudover havde et fase I-forsøg med et fuldt humant EGFR-mAb rapporteret stabil sygdom i 7 måneder hos en esophageal cancerpatient. Prækliniske og disse tidlige kliniske undersøgelser antydede potentiel aktivitet og minimal toksicitet med EGFR-antistoffer mod esophageal cancer.

Endvidere sammenlignede en randomiseret fase II cisplatin + 5-FU (CF) med cisplatin + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab øgede ikke grad 3/4 toksicitet, bortset fra udslæt (6 % versus 0 %) og diarré (16 % versus 0 %). De overordnede responsrater var 19 % og 13 % for henholdsvis CET-CF- og CF-armene, og sygdomsbekæmpelsesraterne var henholdsvis 75 % og 57 %. Median progressionsfri overlevelse var 5,9 og 3,6 måneder og median samlet overlevelse 9,5 og 5,5 måneder for henholdsvis CET-CF og CF.

Med hensyn til kombinationen af ​​Cetuximab med strålebehandling har prækliniske undersøgelser vist, at Cetuximab øgede radiosensitiviteten af ​​EGFR-udtrykkende tumorceller in vitro og i tumorxenografter, og genpopulationen af ​​epiteltumorceller efter eksponering for stråling var relateret til aktivering og ekspression af EGFR. Cetuximab øgede også effektiviteten af ​​docetaxel kemoradioterapi i humane adenokarcinom xenotransplantater.

Begrundelse for LEOPARD-II-studiet Spiserørskræft er en meget aggressiv tumor og en af ​​de mest hyppige maligne sygdomme på verdensplan.

Behandlingsmulighederne er forskellige og spænder fra kemoterapi til strålebehandling og flere kirurgiske teknikker. Ikke desto mindre forbliver de samlede overlevelsesrater for denne sygdom dårlige. I løbet af de sidste år før protokoludvikling var kombinationen af ​​cetuximab med standard kemoterapi eller strålebehandling hovedsageligt blevet undersøgt i kliniske forsøg med fokus på kolorektal og/eller hoved- og halscancer. Resultaterne opnået fra disse undersøgelser havde været meget opmuntrende og førte til igangsættelsen af ​​aktiv klinisk forskning i esophageal cancerpatienter med antistofhæmning af EGFR. De første data i denne indikation var opmuntrende og viste, at cetuximab sikkert kunne føjes til kemoradiation til patienter med spiserørskræft med de første antydninger af effektivitet. Baseret på erfaringerne med cetuximab i tyktarmskræft og i kombination med strålebehandling ved hoved- og halskræft, var formålet med LEOPARD-II studiet at evaluere gennemførligheden af ​​en kombineret behandling af cetuximab med kontinuerlig infusion af 5-FU, cisplatin og strålebehandling i patienter med esophageal cancer og for at vurdere, om de samlede overlevelsesrater kunne øges ved tilføjelse af en EGFR-målrettet behandling.