Radiochimiothérapie définitive plus/moins cetuximab dans le cancer de l'œsophage localement avancé non résécable

Le cancer de l'œsophage est une tumeur très agressive qui est mortelle chez la grande majorité des patients. À l'échelle mondiale, le cancer de l'œsophage est la sixième cause de décès par cancer dans le monde. En fait, les cancers de l'estomac et de l'œsophage ont représenté ensemble près de 1,3 million de nouveaux cas et 980 000 décès dans le monde en 2000 - plus que le cancer du poumon, du sein ou colorectal. Avec les progrès des techniques chirurgicales et des traitements, le pronostic du cancer de l'œsophage s'est lentement amélioré au cours des dernières décennies. Cependant, avec un taux de survie global à 5 ​​ans d'environ 14 %, au moment du développement du protocole LEOPARD-II, la survie était médiocre, même en comparaison avec les taux de survie lamentables (4 %) des années 1970. Les raisons sous-jacentes de ce taux de survie décevant sont avant tout les difficultés de détection du cancer à un stade avancé, avec plus de 50 % de patients atteints d'une maladie non résécable ou de métastases à distance à la présentation et la survie limitée obtenue avec la chimiothérapie palliative seule pour les patients atteints d'une maladie métastatique ou non résécable. maladie.

De toute évidence, des stratégies supplémentaires sont nécessaires pour améliorer les options de traitement systémique du cancer de l'œsophage.

Le traitement optimal du cancer de l'œsophage localement avancé, une maladie potentiellement guérissable, est controversé. Grâce à plusieurs essais de groupe coopératifs non randomisés, la chimioradiothérapie à base de cisplatine ou la chirurgie seule représentent des normes de soins acceptables pour les patients atteints de tumeurs résécables.

Le cancer de l'œsophage métastatique ou non résécable se retrouve à la présentation chez plus de 50 % des patients et est considéré comme incurable. Au moment de l'élaboration du protocole, la chimiothérapie était palliative, améliorant la qualité de vie et la dysphagie chez 60 à 80 % des patients. Les réponses cliniques et radiographiques typiques ont duré moins de 4 mois, avec une durée médiane de survie globale de 8 à 10 mois.

Il a été démontré que les chimiothérapies combinées sont supérieures aux meilleurs soins de soutien et à la chimiothérapie administrée en tant qu'agent unique, avec des patients occasionnels obtenant des réponses complètes (0 % à 11 %). Cependant, même avec les schémas thérapeutiques combinés, la durée médiane de survie est restée inférieure à 10 mois.

Une meilleure compréhension de la pathogenèse moléculaire du cancer a facilité le développement de nouveaux agents conçus pour cibler les voies critiques impliquées dans le développement et la progression du cancer. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) joue un rôle crucial dans la croissance tumorale. La signalisation dépendante de l'EGFR est impliquée dans la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse et la propagation métastatique.

Il a été démontré à plusieurs reprises que la surexpression de l'EGFR prédisait un mauvais pronostic à la fois dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage et dans l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne. Le blocage de l'EGFR par des anticorps monoclonaux (Cetuximab, Matuzumab et Panitumumab) et des inhibiteurs de la tyrosine kinase (gefitinib, erlotinib) s'est traduit par des preuves prometteuses d'un bénéfice clinique dans les essais cliniques.

Le cétuximab est un agent thérapeutique ciblé, un anticorps monoclonal chimère qui se lie spécifiquement à l'EGFR avec une affinité élevée, internalisant le récepteur et empêchant les ligands d'interagir avec les récepteurs et bloquant ainsi efficacement la phosphorylation de l'EGFR induite par le ligand. De plus, le cétuximab s'est avéré potentialiser les effets de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans des systèmes expérimentaux. La dose de cetuximab (dose initiale de 400 mg/m2 et doses hebdomadaires ultérieures de 250 mg/m2) s'est avérée généralement sûre et efficace dans plusieurs études sur les principaux types de tumeurs exprimant l'EGFR. Ceux-ci comprenaient le cancer colorectal et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, le cétuximab étant administré soit dans des études combinées avec la chimiothérapie et la radiothérapie, soit en monothérapie.

Dans deux études de phase I antérieures à LEOPARD-II, les anticorps dirigés contre l'EGFR avaient montré une activité chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage. Dans l'étude de phase I de l'anticorps monoclonal humanisé EGFR (mAb) EMD72000, un patient atteint d'un carcinome épidermoïde métastatique prétraité avait eu une réponse partielle durable de 6 mois.

De plus, un essai de phase I avec un mAb EGFR entièrement humain avait rapporté une maladie stable pendant 7 mois chez un patient atteint d'un cancer de l'œsophage. Les études précliniques et ces premières études cliniques ont suggéré une activité potentielle et des toxicités minimales avec les anticorps anti-EGFR pour le cancer de l'œsophage.

Par ailleurs, une phase II randomisée a comparé le cisplatine + 5-FU (CF) au cisplatine + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Le cétuximab n'a pas augmenté la toxicité de grade 3/4, à l'exception des éruptions cutanées (6 % contre 0 %) et de la diarrhée (16 % contre 0 %). Les taux de réponse globale étaient de 19 % et 13 % pour les bras CET-CF et CF respectivement, et les taux de contrôle de la maladie étaient de 75 % et 57 %, respectivement. La survie médiane sans progression était de 5,9 et 3,6 mois et la survie globale médiane de 9,5 et 5,5 mois pour CET-CF et CF, respectivement.

En ce qui concerne l'association du cetuximab à la radiothérapie, des études précliniques ont montré que le cetuximab augmentait la radiosensibilité des cellules tumorales exprimant l'EGFR in vitro et dans les xénogreffes tumorales et que le repeuplement des cellules tumorales épithéliales après exposition aux rayonnements était lié à l'activation et à l'expression de EGFR. Le cétuximab a également amélioré l'efficacité de la chimioradiothérapie au docétaxel dans les xénogreffes d'adénocarcinome humain.

Justification de l'étude LEOPARD-II Le cancer de l'œsophage est une tumeur très agressive et l'une des maladies malignes les plus fréquentes dans le monde.

Les options de traitement sont diverses et vont de la chimiothérapie à la radiothérapie et à plusieurs techniques chirurgicales. Néanmoins, les taux de survie globale pour cette maladie restent faibles. Au cours des dernières années précédant le développement du protocole, l'association du cetuximab avec une chimiothérapie ou une radiothérapie standard avait principalement été étudiée dans des essais cliniques portant sur le cancer colorectal et/ou ORL. Les résultats obtenus à partir de ces études ont été très encourageants et ont conduit à l'initiation d'une recherche clinique active chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage avec une inhibition des anticorps de l'EGFR. Les premières données dans cette indication ont été encourageantes montrant que le cétuximab pouvait être ajouté en toute sécurité à la chimioradiothérapie pour les patients atteints d'un cancer de l'œsophage avec les premières indications d'efficacité. Sur la base des expériences avec le cetuximab dans le cancer colorectal et en association avec la radiothérapie dans le cancer de la tête et du cou, l'objectif de l'étude LEOPARD-II était d'évaluer la faisabilité d'un traitement combiné du cetuximab avec du 5-FU en perfusion continue, du cisplatine et de la radiothérapie chez patients atteints d'un cancer de l'œsophage et d'évaluer si les taux de survie globale pourraient être augmentés par l'ajout d'un traitement ciblant l'EGFR.