不可切除的局部晚期食管癌的最终放化疗加/减西妥昔单抗
5-FU/顺铂加/减西妥昔单抗治疗不可切除的局部晚期食管癌的最终放化疗：一项 II 期研究
食管癌是一种高度侵袭性的肿瘤。 治疗选择多种多样，范围从化学疗法到放射疗法和几种手术技术。 然而，这种疾病的总体存活率仍然很低。
在过去几年中，西妥昔单抗与标准化学疗法或放射疗法的组合主要在针对结直肠癌和/或头颈癌的临床试验中进行了研究。
从这些研究中获得的结果非常令人鼓舞，并导致对表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体抑制的食管癌患者进行积极的临床研究。
该适应症的首批数据令人鼓舞，表明西妥昔单抗可以安全地添加到食管癌患者的化放疗中，并初步显示出疗效。
基于西妥昔单抗治疗结直肠癌和联合放疗治疗头颈癌的经验，本研究的目的是评估西妥昔单抗与连续输注 5-FU、顺铂和放疗联合治疗头颈癌患者的可行性。食管癌，并评估是否可以通过添加 EGFR 靶向治疗来提高总生存率。
研究概览
详细说明
食管癌是一种高度侵袭性的肿瘤，对绝大多数患者来说是致命的。 在全球范围内，食道癌是全球癌症死亡的第六大原因。 事实上，2000 年全球因胃癌和食道癌导致近 130 万新病例和 980,000 例死亡——超过肺癌、乳腺癌或结直肠癌。 随着手术技术和治疗的进步，食管癌的预后在过去几十年中逐渐改善。 然而，在制定 LEOPARD-II 方案时，5 年总生存率约为 14%，生存率很低，即使与 1970 年代的惨淡生存率 (4%) 相比也是如此。 这种令人失望的低生存率的根本原因首先是晚期癌症检测的困难，超过 50% 的患者在就诊时患有无法切除的疾病或远处转移，而对于转移性或无法切除的患者，仅通过姑息性化疗获得的生存期有限疾病。
显然，需要其他策略来改善食管癌的全身治疗方案。
局部晚期食管癌是一种可能治愈的疾病，其最佳治疗方法存在争议。 通过几项非随机合作组试验，以顺铂为基础的同步化放疗或单独手术代表了可切除肿瘤患者可接受的护理标准。
超过 50% 的患者在就诊时发现转移性或不可切除的食管癌，并且被认为是无法治愈的。 在制定方案时，化疗是姑息性的，可改善 60%-80% 患者的生活质量和吞咽困难。 典型的临床和影像学反应持续不到 4 个月，中位总生存时间为 8-10 个月。
联合化疗已被证明优于最佳支持治疗和作为单一药物给予的化疗，偶尔会有患者达到完全反应 (0%-11%)。 然而，即使采用联合方案，中位生存时间仍不足 10 个月。
对癌症分子发病机制的更好理解促进了旨在靶向参与癌症发展和进展的关键途径的新型药物的开发。 表皮生长因子受体 (EGFR) 在肿瘤生长中起着至关重要的作用。 EGFR 依赖性信号转导涉及细胞增殖、细胞凋亡、血管生成和转移扩散。
EGFR 的过度表达已多次被证明可预测食管鳞状细胞癌和胃食管交界处腺癌的不良预后。 通过单克隆抗体（西妥昔单抗、马妥珠单抗和帕尼单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼）阻断 EGFR 已在临床试验中转化为有希望的临床获益证据。
西妥昔单抗是一种靶向治疗药物，是一种嵌合单克隆抗体，能以高亲和力特异性结合 EGFR，使受体内化并阻止配体与受体相互作用，从而有效阻断配体诱导的 EGFR 磷酸化。 此外，已发现西妥昔单抗可增强实验系统中化学疗法和放射疗法的作用。 在表达 EGFR 的主要肿瘤类型的几项研究中，已发现西妥昔单抗的剂量（初始剂量 400 mg/m2 和随后的每周剂量 250 mg/m2）通常是安全和有效的。 这些包括结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌，西妥昔单抗与化疗和放疗联合研究或作为单一疗法。
在 LEOPARD-II 之前的两项 I 期研究中，针对 EGFR 的抗体在食管癌患者中显示出活性。 在人源化 EGFR 单克隆抗体 (mAb) EMD72000 的 I 期研究中，一名患有转移性、预处理的鳞状细胞癌患者获得了持久的 6 个月部分缓解。
此外，一项使用全人 EGFR mAb 的 I 期试验报告称，一名食管癌患者病情稳定 7 个月。 临床前和这些早期临床研究表明，EGFR 抗体对食管癌具有潜在的活性和最小的毒性。
此外，一项随机 II 期比较了顺铂 + 5-FU (CF) 与顺铂 + 5-FU + 西妥昔单抗 (CET-CF) (n=62)。 西妥昔单抗没有增加 3/4 级毒性，除了皮疹（6% 对 0%）和腹泻（16% 对 0%）。 CET-CF 和 CF 组的总体反应率分别为 19% 和 13%，疾病控制率分别为 75% 和 57%。 CET-CF 和 CF 的中位无进展生存期分别为 5.9 和 3.6 个月，中位总生存期分别为 9.5 和 5.5 个月。
关于西妥昔单抗联合放疗，临床前研究表明，西妥昔单抗在体外和肿瘤异种移植物中增强了表达 EGFR 的肿瘤细胞的放射敏感性，并且暴露于辐射后上皮肿瘤细胞的再增殖与 EGFR 的激活和表达有关。表皮生长因子受体。 西妥昔单抗还增强了多西紫杉醇放化疗在人腺癌异种移植物中的疗效。
LEOPARD-II 研究的基本原理 食道癌是一种高度侵袭性的肿瘤，也是全球最常见的恶性疾病之一。
治疗选择多种多样，范围从化学疗法到放射疗法和几种手术技术。 然而，这种疾病的总体存活率仍然很低。 在方案制定之前的最后几年，西妥昔单抗与标准化疗或放疗的组合主要在针对结直肠癌和/或头颈癌的临床试验中进行了研究。 从这些研究中获得的结果非常令人鼓舞，并导致在食道癌患者中开始对 EGFR 抗体抑制进行积极的临床研究。 该适应症的首批数据令人鼓舞，表明西妥昔单抗可以安全地添加到食管癌患者的化放疗中，并初步显示出疗效。 基于西妥昔单抗治疗结直肠癌和联合放疗治疗头颈癌的经验，LEOPARD-II 研究的目的是评估西妥昔单抗联合持续输注 5-FU、顺铂和放疗联合治疗头颈癌的可行性。食管癌患者，并评估是否可以通过添加 EGFR 靶向治疗来提高总生存率。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
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Lübeck、德国、23538
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Klinik für Strahlentherapie
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 注明日期并签署的书面知情同意书
- 18岁至75岁的男性或女性患者；患者 > 75 岁，如果他们的 karnofsky 性能状态 ≥ 80。
- 经组织学证实的食管鳞状细胞癌或腺癌，无法根治性切除。 可切除性必须在放化疗前由外科医生确定。 由于 T 分期、N 分期、体力状况、营养状况、合并症（肺功能、其他）、肿瘤位置上三分之一或其他原因，肿瘤被认为是不可切除的
- Karnofsky 绩效状态 ≥ 70
- 有生育能力的女性妊娠试验必须呈阴性
- 足够的心脏、肺和耳朵功能
足够的骨髓功能：
- 白细胞 ≥ 3.0 x 10^9/L
- 中性粒细胞 ≥ 1.5 x 10^9/L
- 血小板 ≥ 100 x 10^9/L
- 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dl
足够的肝功能：
- 胆红素≤ 2.0 毫克/分升
- 转氨酶（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)、γ-GT）≤ 3 x 正常值上限 (ULN)
足够的肾功能：
- 血清肌酐≤ 1.5 mg/dl
- 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率 ≥ 50 ml/min
- 没有已知的对嵌合抗体过敏
- 有受孕风险的男女患者有效避孕
排除标准：
- 远处转移
- 既往食管癌治疗
- 先前的单克隆抗体治疗和/或 EGFR 靶向治疗
- 先前的第二恶性肿瘤，除了先前治疗过的皮肤基底细胞癌或浸润前宫颈癌的病史
- 严重的伴随疾病或医疗状况
- 肺功能：一秒用力呼气容积（FEV1））<1.1
- 最近 12 个月内有临床相关的冠状动脉疾病或已知的心肌梗死或心室射血分数 (LVEF) 低于正常值
- 每个活跃的皮肤病状况 > 1 级
- 接受顺铂、5-FU 或西妥昔单抗的禁忌症
- 在研究开始前 30 天内与其他实验药物同时治疗或参与另一项临床试验
- 患者怀孕或哺乳
- 已知药物滥用、药物滥用、酒精滥用
- 限制遵守学习要求的社会情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：西妥昔单抗、顺铂、5-FU、放疗
西妥昔单抗：初始剂量 400mg/m2（第 1 天），随后每周剂量 250mg/m2，总共 14 周，IV 5-氟尿嘧啶 (5-FU)：第 8-11 天和第 36-39 天连续输注 1000mg/m2，第 71-74 天和第 99-102 天连续输注 750mg/m2/天 顺铂 20mg/m2/天，在每个周期的第 1-4 天（第 8-11、36-39、71-74 和 99-102 天）60 分钟内静脉推注 放疗：59.4 Gy（33 次 1.8 Gy）超过 6.5-7 周（每周 5 x 1.8 Gy）原发肿瘤。 局部淋巴结 50.4 Gy。 如果在 4-4.5 周后达到可切除性 (36-41.4 Gy）放疗在 45 Gy 后停止，患者接受手术。 |
初始剂量 400mg/m2（第 1 天），随后每周剂量 250mg/m2，共 14 周
其他名称：
5-FU：第 1 周期和第 2 周期第 1-4 天连续输注 1000mg/m2，第 3 周期和第 4 周期第 1-4 天连续输注 750mg/m2/天 顺铂 20mg/m2/天，在每个周期的第 1-4 天静脉推注超过 60 分钟
其他名称：
59.4 Gy（33 次 1.8 Gy）超过 6.5-7 周（每周 5 x 1.8 Gy）原发肿瘤。
局部淋巴结 50.4 Gy。
如果在 4-4.5 周后达到可切除性 (36-41.4
Gy）放疗在 45 Gy 后停止，患者接受手术。
其他名称：
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有源比较器：顺铂、5-FU、放疗
5-FU：第 1-4 天和第 29-32 天连续输注 1000mg/m2，第 64-67 天和第 92-95 天连续输注 750mg/m2/天 顺铂 20mg/m2/天，在每个周期的第 1-4 天（第 1-4、29-32、64-67 和 92-95 天）60 分钟内静脉推注 放疗：59.4 Gy（33 次 1.8 Gy）超过 6.5-7 周（每周 5 x 1.8 Gy）原发肿瘤。 局部淋巴结 50.4 Gy。 如果在 4-4.5 周后达到可切除性 (36-41.4 Gy）放疗在 45 Gy 后停止，患者接受手术。 |
5-FU：第 1 周期和第 2 周期第 1-4 天连续输注 1000mg/m2，第 3 周期和第 4 周期第 1-4 天连续输注 750mg/m2/天 顺铂 20mg/m2/天，在每个周期的第 1-4 天静脉推注超过 60 分钟
其他名称：
59.4 Gy（33 次 1.8 Gy）超过 6.5-7 周（每周 5 x 1.8 Gy）原发肿瘤。
局部淋巴结 50.4 Gy。
如果在 4-4.5 周后达到可切除性 (36-41.4
Gy）放疗在 45 Gy 后停止，患者接受手术。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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存活 2 年的参与者比率
大体时间：2年
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总生存期 (OS) 定义为无任何原因死亡。
至死亡时间从随机分组之日起计算，患者随访时间最长为 24 个月（2 年）。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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存活 1 年的参与者比率
大体时间：1年
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总生存期 (OS) 定义为无任何原因死亡。
死亡时间从随机分组之日起计算。
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1年
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1 年时疾病无进展的参与者比率
大体时间：1年
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对于无进展生存期 (PFS)，事件定义为首次出现放射学证实的进展或临床进展或因疾病进展导致的死亡。
事件发生时间从随机化当天开始参考。
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1年
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2 年时未出现疾病进展的参与者比率
大体时间：2年
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对于无进展生存期 (PFS)，事件定义为首次出现放射学证实的进展或临床进展或因疾病进展导致的死亡。
事件发生时间从随机化当天开始参考。
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2年
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经历至少一年级 >=3 毒性的参与者人数
大体时间：长达 2 年
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE)（4.03 版）评估毒性。
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长达 2 年
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1 年时无远处转移的参与者存活率
大体时间：1年
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对于无转移生存期 (MFS)，事件定义为首次发生远处转移。
事件发生时间从随机化当天开始参考。
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1年
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2 年时无远处转移的参与者存活率
大体时间：2年
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对于无转移生存期 (MFS)，事件定义为首次发生远处转移。
事件发生时间从随机化当天开始参考。
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2年
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获得至少部分响应的参与者人数（响应者）
大体时间：长达 2 年
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根据 RECIST 标准（1.1 版）基于目标病变、非目标病变的评估（计算机断层扫描、磁共振成像或其他）并考虑新病变的发生来定义反应。 在开始下一步治疗之前，从所有有效的肿瘤评估中为每位患者选择最佳总体反应 (RECIST)（完全反应 = CR 最好，进展性疾病 = PD 最差）。 将按治疗组给出每个类别（CR、部分反应 (PR)、疾病稳定 (SD)、PD) 的频率和百分比。 数据将作为客观反应的二分终点呈现，其中具有 CR 或 PR 最佳总体反应的患者被视为反应者，而具有 SD 或 PD 最佳总体反应的患者被视为无反应者。 两个治疗组的客观反应率之间的差异将与卡方检验进行比较。 |
长达 2 年
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1 年时无局部区域衰竭的参与者存活率
大体时间：1年
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局部区域失败定义为内窥镜检查、内窥镜超声或计算机断层扫描显示进行性原发肿瘤和/或区域淋巴结。事件发生时间从随机化之日起参考。
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1年
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2 年时无局部区域衰竭的参与者存活率
大体时间：2年
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局部区域失败被定义为内窥镜检查、内窥镜超声或计算机断层扫描进行性原发肿瘤和/或区域淋巴结。
事件发生时间从随机化当天开始参考。
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2年
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基线和治疗结束之间的生活质量变化（5 至 13 周后）
大体时间：治疗结束（5 至 13 周后）
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使用 EORTC QLQ-C30 和 QLQ-OES18 问卷评估生活质量。 对于 QLQ-C30，计算了总体健康状况、功能量表（身体、角色、情绪、认知和社会功能）和症状量表（疲劳、恶心/呕吐、疼痛、呼吸困难、食欲不振、便秘、腹泻、经济困难） . 分数范围从 0 到 100；较高的分数代表较高水平的生活质量、功能或症状/问题。 使用平均值计算分数。 对于 QLQ-OES18，症状量表（进食问题、反流、疼痛、吞咽唾液问题、口干、味觉障碍、咳嗽或说话时出现问题）和功能量表（吞咽困难）的评估方式相同。 两个时间点之间的变化，即基线（治疗前）和治疗结束（5 至 13 周后，取决于治疗组（6.5 周无西妥昔单抗和 13 周有西妥昔单抗）和可切除性的实现（5 周后治疗结束), 报道。 |
治疗结束（5 至 13 周后）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Dirk Rades, Prof. Dr.、Universität zu Lübeck, Klinik für Strahlentherapie
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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