Ostateczna radiochemioterapia plus/minus cetuksymab w nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym raku przełyku

Rak przełyku jest wysoce agresywnym nowotworem, który u zdecydowanej większości pacjentów kończy się śmiercią. W skali globalnej rak przełyku jest szóstą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie. W rzeczywistości nowotwory żołądka i przełyku łącznie stanowiły prawie 1,3 miliona nowych przypadków i 980 000 zgonów na całym świecie w 2000 roku – więcej niż rak płuc, piersi czy jelita grubego. Wraz z postępem w technikach chirurgicznych i leczeniu rokowanie w raku przełyku powoli poprawiało się w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Jednak przy 5-letnim całkowitym wskaźniku przeżycia wynoszącym około 14%, w czasie opracowywania protokołu LEOPARD-II, przeżycie było słabe, nawet w porównaniu z fatalnymi wskaźnikami przeżycia (4%) z lat 70. U podłoża tego rozczarowująco niskiego wskaźnika przeżywalności leżą przede wszystkim trudności w wykrywaniu raka w zaawansowanym stadium, z ponad 50% pacjentów z nieoperacyjną chorobą lub przerzutami odległymi w chwili zgłoszenia się, oraz ograniczone przeżycie osiągnięte dzięki samej chemioterapii paliatywnej dla pacjentów z przerzutami lub nieresekcyjnymi choroba.

Oczywiście potrzebne są dodatkowe strategie w celu poprawy opcji leczenia systemowego raka przełyku.

Optymalne leczenie miejscowo zaawansowanego raka przełyku, choroby potencjalnie uleczalnej, budzi kontrowersje. Dzięki kilku nierandomizowanym, kooperatywnym próbom grupowym, jednoczesna chemioradioterapia oparta na cisplatynie lub sam zabieg chirurgiczny stanowią akceptowalne standardy opieki nad pacjentami z guzami resekcyjnymi.

Rak przełyku z przerzutami lub nieoperacyjny występuje u ponad 50% pacjentów i jest uważany za nieuleczalnego. W momencie opracowywania protokołu chemioterapia miała charakter paliatywny, poprawiając jakość życia i dysfagię u 60%-80% pacjentów. Typowa odpowiedź kliniczna i radiograficzna trwała krócej niż 4 miesiące, a mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 8-10 miesięcy.

Wykazano, że chemioterapia skojarzona jest lepsza od najlepszego leczenia podtrzymującego i chemioterapii podawanej jako pojedynczy środek, przy czym sporadycznie pacjenci osiągają całkowitą odpowiedź (0%-11%). Jednak nawet przy schematach skojarzonych mediana czasu przeżycia pozostała mniejsza niż 10 miesięcy.

Lepsze zrozumienie molekularnej patogenezy raka ułatwiło opracowanie nowych środków zaprojektowanych do ukierunkowania na krytyczne szlaki zaangażowane w rozwój i progresję raka. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) odgrywa kluczową rolę we wzroście guza. Sygnalizacja zależna od EGFR bierze udział w proliferacji komórek, apoptozie, angiogenezie i rozprzestrzenianiu się przerzutów.

Wielokrotnie wykazano, że nadekspresja EGFR prognozuje złe rokowanie zarówno w raku płaskonabłonkowym przełyku, jak i gruczolakoraku połączenia żołądkowo-przełykowego. Blokada EGFR przez przeciwciała monoklonalne (cetuksymab, matuzumab i panitumumab) oraz inhibitory kinazy tyrozynowej (gefitinib, erlotynib) przełożyła się na obiecujące dowody korzyści klinicznych w badaniach klinicznych.

Cetuksymab jest ukierunkowanym środkiem terapeutycznym, chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, które specyficznie wiąże się z EGFR z wysokim powinowactwem, internalizując receptor i zapobiegając interakcji ligandów z receptorami, a tym samym skutecznie blokując indukowaną przez ligand fosforylację EGFR. Ponadto stwierdzono, że cetuksymab nasila efekty chemioterapii i radioterapii w systemach eksperymentalnych. Dawka cetuksymabu (dawka początkowa 400 mg/m2 i kolejne cotygodniowe dawki 250 mg/m2) została uznana za ogólnie bezpieczną i skuteczną w kilku badaniach dotyczących głównych typów nowotworów wykazujących ekspresję EGFR. Obejmowały one raka jelita grubego i raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, przy czym cetuksymab podawany był w badaniach skojarzonych z chemioterapią i radioterapią lub w monoterapii.

W dwóch badaniach fazy I poprzedzających LEOPARD-II przeciwciała skierowane przeciwko EGFR wykazały aktywność u pacjentów z rakiem przełyku. W badaniu fazy I humanizowanego przeciwciała monoklonalnego EGFR (mAb) EMD72000 u jednego pacjenta z przerzutowym, wstępnie leczonym rakiem płaskonabłonkowym stwierdzono trwałą, 6-miesięczną odpowiedź częściową.

Ponadto badanie I fazy z całkowicie ludzkim mAb EGFR wykazało stabilizację choroby przez 7 miesięcy u jednego pacjenta z rakiem przełyku. Przedkliniczne i te wczesne badania kliniczne sugerowały potencjalną aktywność i minimalną toksyczność przeciwciał EGFR w przypadku raka przełyku.

Ponadto w randomizowanym badaniu fazy II porównywano cisplatynę + 5-FU (CF) z cisplatyną + 5-FU + cetuksymab (CET-CF) (n=62). Cetuksymab nie zwiększał toksyczności stopnia 3/4, z wyjątkiem wysypki (6% vs. 0%) i biegunki (16% vs. 0%). Całkowite wskaźniki odpowiedzi wyniosły odpowiednio 19% i 13% dla ramion CET-CF i CF, a wskaźniki kontroli choroby wyniosły odpowiednio 75% i 57%. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 5,9 i 3,6 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego 9,5 i 5,5 miesiąca odpowiednio dla CET-CF i CF.

W odniesieniu do skojarzenia cetuksymabu z radioterapią badania przedkliniczne wykazały, że cetuksymab zwiększa wrażliwość na promieniowanie komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR in vitro i w ksenoprzeszczepach guza, a ponowne zaludnienie nabłonkowych komórek nowotworowych po ekspozycji na promieniowanie było związane z aktywacją i ekspresją EGFR. Cetuksymab zwiększył również skuteczność chemioradioterapii docetakselem w ksenoprzeszczepach ludzkiego gruczolakoraka.

Uzasadnienie badania LEOPARD-II Rak przełyku jest wysoce agresywnym nowotworem i jedną z najczęstszych chorób złośliwych na świecie.

Możliwości leczenia są różne i obejmują chemioterapię, radioterapię i kilka technik chirurgicznych. Niemniej jednak ogólne wskaźniki przeżycia dla tej choroby pozostają niskie. W ostatnich latach przed opracowaniem protokołu połączenie cetuksymabu ze standardową chemioterapią lub radioterapią badano głównie w badaniach klinicznych skupiających się na raku jelita grubego i/lub raku głowy i szyi. Uzyskane wyniki tych badań były bardzo zachęcające i skłoniły do ​​rozpoczęcia aktywnych badań klinicznych u chorych na raka przełyku z zahamowaniem EGFR przez przeciwciała. Pierwsze dane w tym wskazaniu były zachęcające i wykazały, że cetuksymab można bezpiecznie dodać do radiochemioterapii u pacjentów z rakiem przełyku z pierwszymi oznakami skuteczności. W oparciu o doświadczenia z cetuksymabem w raku jelita grubego oraz w skojarzeniu z radioterapią w raku głowy i szyi, celem badania LEOPARD-II była ocena możliwości skojarzonego leczenia cetuksymabem z ciągłym wlewem 5-FU, cisplatyną i radioterapią w pacjentów z rakiem przełyku i ocenić, czy ogólne wskaźniki przeżycia można zwiększyć przez dodanie terapii ukierunkowanej na EGFR.