Végleges radiokemoterápia plusz/mínusz cetuximab nem reszekálható, lokálisan előrehaladott nyelőcsőrákban

A nyelőcsőrák rendkívül agresszív daganat, amely a betegek túlnyomó többségében végzetes. Globális szinten a nyelőcsőrák a hatodik vezető halálok a rákos megbetegedések között. Valójában a gyomor- és nyelőcsőrák együttesen közel 1,3 millió új esetet és 980 000 halálesetet jelentettek világszerte 2000-ben – ez több, mint a tüdő-, mell- vagy vastagbélrák. A sebészeti technikák és a kezelés fejlődésével a nyelőcsőrák prognózisa lassan javult az elmúlt évtizedekben. Azonban a LEOPARD-II protokoll kidolgozásakor az 5 éves teljes túlélési arány megközelítőleg 14%, a túlélés még az 1970-es évek rossz túlélési arányaihoz (4%) képest is gyenge volt. Ennek a kiábrándítóan alacsony túlélési aránynak a mögöttes oka mindenekelőtt az előrehaladott stádiumban a rák felismerésének nehézségei, mivel a betegek több mint 50%-a nem reszekálható betegségben vagy távoli áttétben szenved a bemutatáskor, és a túlélés csak palliatív kemoterápiával érhető el az áttétes vagy nem reszekálható betegek esetében. betegség.

Nyilvánvaló, hogy további stratégiákra van szükség a nyelőcsőrák szisztémás kezelési lehetőségeinek javításához.

A lokálisan előrehaladott nyelőcsőrák, egy potenciálisan gyógyítható betegség optimális kezelése ellentmondásos. Számos nem randomizált kooperatív csoportos vizsgálat eredményeként az egyidejű ciszplatin alapú kemosugárzás vagy műtét önmagában is elfogadható gondozási standardot jelent a reszekálható daganatos betegek számára.

A metasztatikus vagy nem reszekálható nyelőcsőrák a betegek több mint 50%-ánál fordul elő, és gyógyíthatatlannak tekinthető. A protokoll kidolgozásakor a kemoterápia palliatív volt, javítva az életminőséget és a dysphagiát a betegek 60-80%-ánál. A tipikus klinikai és radiográfiai válaszok 4 hónapnál rövidebb ideig tartottak, átlagosan 8-10 hónapos teljes túlélési idővel.

Kimutatták, hogy a kombinált kemoterápiák jobbak, mint a legjobb szupportív kezelés és kemoterápia, amelyet egyetlen szerként alkalmaznak, és esetenként a betegek teljes választ értek el (0–11%). A medián túlélési idő azonban még a kombinált sémák mellett is kevesebb, mint 10 hónap maradt.

A rák molekuláris patogenezisének jobb megértése elősegítette olyan új szerek kifejlesztését, amelyek célja a rák kialakulásában és progressziójában szerepet játszó kritikus útvonalak megcélzása. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) döntő szerepet játszik a tumor növekedésében. Az EGFR-függő jelátvitel részt vesz a sejtproliferációban, az apoptózisban, az angiogenezisben és a metasztatikus terjedésben.

Az EGFR túlzott expressziójáról ismételten kimutatták, hogy rossz prognózist jelez előre mind a nyelőcső laphámsejtes karcinómájában, mind a gyomor-nyelőcső junction adenocarcinoma esetében. A monoklonális antitestek (Cetuximab, Matuzumab és Panitumumab) és a tirozin-kináz inhibitorok (gefitinib, erlotinib) EGFR-blokkolása a klinikai vizsgálatok során a klinikai előnyök ígéretes bizonyítékává vált.

A cetuximab egy célzott terápiás szer, egy kiméra monoklonális antitest, amely nagy affinitással specifikusan kötődik az EGFR-hez, internalizálja a receptort és megakadályozza, hogy a ligandumok kölcsönhatásba lépjenek a receptorokkal, így hatékonyan blokkolja a ligandum által kiváltott EGFR foszforilációt. Ezenkívül a cetuximabról azt találták, hogy fokozza a kemoterápia és a sugárterápia hatásait kísérleti rendszerekben. A cetuximab dózisát (a kezdeti dózis 400 mg/m2, majd a további heti 250 mg/m2 adagok) általában biztonságosnak és hatékonynak találták több, az EGFR-t expresszáló főbb daganattípusokon végzett vizsgálatban. Ezek közé tartozott a vastag- és végbélrák, valamint a fej és a nyak laphámsejtes karcinóma, a cetuximabot vagy kemoterápiával és sugárterápiával kombinált vizsgálatokban vagy monoterápiaként adták.

A LEOPARD-II-t megelőző két I. fázisú vizsgálatban az EGFR által irányított antitestek aktivitást mutattak nyelőcsőrákos betegekben. A humanizált EGFR monoklonális antitest (mAb) EMD72000 I. fázisú vizsgálatában egy metasztatikus, előkezelt laphámsejtes karcinómában szenvedő betegnél tartós, 6 hónapig tartó részleges válaszreakció volt.

Ezenkívül egy teljesen humán EGFR mAb-vel végzett I. fázisú vizsgálat 7 hónapig stabil betegségről számolt be egy nyelőcsőrákos betegnél. A preklinikai és ezek a korai klinikai vizsgálatok potenciális aktivitásra és minimális toxicitásra utaltak az EGFR antitestekkel a nyelőcsőrákban.

Ezenkívül egy randomizált II. fázisban a ciszplatin + 5-FU (CF) és a ciszplatin + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62) kombinációt hasonlították össze. A cetuximab nem növelte a 3/4 fokozatú toxicitást, kivéve a kiütést (6% versus 0%) és a hasmenést (16% versus 0%). Az általános válaszarány 19% és 13% volt a CET-CF és a CF karon, a betegségkontroll aránya pedig 75% és 57% volt. A progressziómentes túlélés mediánja 5,9 és 3,6 hónap, a teljes túlélés mediánja 9,5 és 5,5 hónap volt a CET-CF és a CF esetében.

A cetuximab sugárterápiával történő kombinációját illetően preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a cetuximab in vitro és tumorxenograftokban fokozta az EGFR-t expresszáló daganatsejtek sugárérzékenységét, és a hám tumorsejtek sugárzásnak való kitettség utáni újratelepülése összefüggésben volt a sejtek aktiválódásával és expressziójával. EGFR. A cetuximab a docetaxel kemoradioterápia hatékonyságát is fokozta humán adenokarcinóma xenograftokban.

A LEOPARD-II vizsgálat indoklása A nyelőcsőrák rendkívül agresszív daganat, és az egyik leggyakoribb rosszindulatú betegség világszerte.

A kezelési lehetőségek változatosak, és a kemoterápiától a sugárterápiáig és számos sebészeti technikáig terjednek. Ennek ellenére a betegség általános túlélési aránya továbbra is alacsony. A protokoll kidolgozása előtti elmúlt években a cetuximab és a standard kemoterápia vagy sugárterápia kombinációját főként kolorektális és/vagy fej-nyakrákra összpontosító klinikai vizsgálatokban vizsgálták. Az ezekből a vizsgálatokból nyert eredmények nagyon biztatóak voltak, és aktív klinikai kutatások elindításához vezettek olyan nyelőcsőrákos betegeknél, akiknél az EGFR antitestekkel gátolták. Az első adatok ebben a javallatban biztatóak voltak, és azt mutatták, hogy a cetuximab biztonságosan hozzáadható a nyelőcsőrákban szenvedő betegek kemosugárzásához a hatásosság első jeleivel. A cetuximabbal a vastagbélrákban, valamint a fej-nyaki daganatok sugárkezelésével kombinálva szerzett tapasztalatok alapján a LEOPARD-II vizsgálat célja az volt, hogy értékelje a cetuximab folyamatos infúziós 5-FU-val, ciszplatinnal és sugárterápiával kombinált kezelésének megvalósíthatóságát. nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél, és felmérni, hogy az általános túlélési arány növelhető-e egy EGFR-célzott terápia hozzáadásával.