Radioquimioterapia Definitiva Mais/Menos Cetuximabe em Câncer de Esôfago Localmente Avançado Irressecável

O câncer de esôfago é uma neoplasia altamente agressiva, sendo fatal na grande maioria dos pacientes. Globalmente, o câncer de esôfago é a sexta principal causa de morte por câncer em todo o mundo. Na verdade, os cânceres gástrico e esofágico juntos representaram quase 1,3 milhão de novos casos e 980.000 mortes em todo o mundo em 2000 - mais do que o câncer de pulmão, mama ou colorretal. Com os avanços nas técnicas cirúrgicas e no tratamento, o prognóstico do câncer de esôfago melhorou lentamente nas últimas décadas. No entanto, com uma taxa de sobrevida global em 5 anos de aproximadamente 14%, na época do desenvolvimento do protocolo LEOPARD-II, a sobrevida era baixa, mesmo em comparação com as taxas de sobrevida sombrias (4%) da década de 1970. As razões subjacentes a essa taxa de sobrevida decepcionantemente baixa são, acima de tudo, as dificuldades na detecção do câncer em estágio avançado, com mais de 50% dos pacientes com doença irressecável ou metástase à distância na apresentação e a sobrevida limitada alcançada apenas com quimioterapia paliativa para pacientes com doença metastática ou irressecável doença.

Claramente, estratégias adicionais são necessárias para melhorar as opções de tratamento sistêmico para o câncer de esôfago.

O tratamento ideal do câncer de esôfago localmente avançado, uma doença potencialmente curável, é controverso. Por meio de vários ensaios de grupos cooperativos não randomizados, a quimiorradiação baseada em cisplatina concomitante ou a cirurgia sozinha representam padrões aceitáveis ​​de tratamento para pacientes com tumores ressecáveis.

O câncer de esôfago metastático ou irressecável é encontrado na apresentação em mais de 50% dos pacientes e é considerado incurável. Na época do desenvolvimento do protocolo, a quimioterapia era paliativa, melhorando a qualidade de vida e a disfagia em 60%-80% dos pacientes. As respostas clínicas e radiográficas típicas duraram menos de 4 meses, com um tempo médio de sobrevida global de 8 a 10 meses.

As quimioterapias combinadas demonstraram ser superiores aos melhores cuidados de suporte e quimioterapia administrada como agente único, com pacientes ocasionais atingindo respostas completas (0%-11%). No entanto, mesmo com os regimes combinados, o tempo médio de sobrevida permaneceu inferior a 10 meses.

Uma melhor compreensão da patogênese molecular do câncer facilitou o desenvolvimento de novos agentes projetados para atingir vias críticas envolvidas no desenvolvimento e progressão do câncer. O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) desempenha um papel crucial no crescimento do tumor. A sinalização dependente de EGFR está envolvida na proliferação celular, apoptose, angiogênese e disseminação metastática.

A superexpressão de EGFR tem demonstrado repetidamente prever mau prognóstico tanto no carcinoma de células escamosas do esôfago quanto no adenocarcinoma da junção gastroesofágica. O bloqueio do EGFR através de anticorpos monoclonais (Cetuximab, Matuzumab e Panitumumab) e inibidores da tirosina quinase (gefitinib, erlotinib) traduziu-se em evidências promissoras de benefício clínico em ensaios clínicos.

O cetuximabe é um agente terapêutico direcionado, um anticorpo monoclonal quimérico que se liga especificamente ao EGFR com alta afinidade, internalizando o receptor e impedindo que os ligantes interajam com os receptores e, assim, bloqueando efetivamente a fosforilação do EGFR induzida pelo ligante. Além disso, descobriu-se que o cetuximabe potencializa os efeitos da quimioterapia e da radioterapia em sistemas experimentais. A dose de cetuximab (dose inicial de 400 mg/m2 e subsequentes doses semanais de 250 mg/m2) demonstrou ser geralmente segura e eficaz em vários estudos em tipos de tumores principais que expressam o EGFR. Estes incluíram câncer colorretal e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, com cetuximabe administrado em estudos de combinação com quimioterapia e radioterapia ou como monoterapia.

Em dois estudos de fase I anteriores ao LEOPARD-II, os anticorpos direcionados ao EGFR mostraram atividade em pacientes com câncer de esôfago. No estudo de fase I do anticorpo monoclonal EGFR humanizado (mAb) EMD72000, um paciente com carcinoma de células escamosas metastático pré-tratado teve uma resposta parcial durável de 6 meses.

Além disso, um ensaio de fase I com um mAb EGFR totalmente humano relatou doença estável por 7 meses em um paciente com câncer de esôfago. Estudos pré-clínicos e clínicos iniciais sugeriram atividade potencial e toxicidades mínimas com anticorpos EGFR para câncer de esôfago.

Além disso, um estudo randomizado de fase II comparou cisplatina + 5-FU (CF) com cisplatina + 5-FU + cetuximabe (CET-CF) (n=62). O cetuximabe não aumentou a toxicidade de grau 3/4, exceto para erupção cutânea (6% versus 0%) e diarreia (16% versus 0%). As taxas de resposta geral foram de 19% e 13% para os braços CET-CF e CF, respectivamente, e as taxas de controle da doença foram de 75% e 57%, respectivamente. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,9 e 3,6 meses e a sobrevida global mediana de 9,5 e 5,5 meses para CET-CF e CF, respectivamente.

Com relação à combinação de cetuximabe com radioterapia, estudos pré-clínicos mostraram que o cetuximabe aumentou a radiossensibilidade de células tumorais que expressam EGFR in vitro e em xenoenxertos tumorais e o repovoamento de células tumorais epiteliais após exposição à radiação foi relacionado à ativação e expressão de EGFR. O cetuximabe também aumentou a eficácia da quimiorradioterapia com docetaxel em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.

Justificativa do estudo LEOPARD-II O câncer de esôfago é um tumor altamente agressivo e uma das doenças malignas mais frequentes em todo o mundo.

As opções de tratamento são diversas e vão desde a quimioterapia à radioterapia e diversas técnicas cirúrgicas. No entanto, as taxas de sobrevida global para esta doença permanecem baixas. Durante os últimos anos antes do desenvolvimento do protocolo, a combinação de cetuximabe com quimioterapia ou radioterapia padrão foi investigada principalmente em ensaios clínicos com foco em câncer colorretal e/ou de cabeça e pescoço. Os resultados obtidos a partir desses estudos foram muito encorajadores e levaram ao início de uma pesquisa clínica ativa em pacientes com câncer de esôfago com inibição de anticorpos do EGFR. Os primeiros dados nesta indicação foram encorajadores, mostrando que o cetuximabe poderia ser adicionado com segurança à quimiorradiação para pacientes com câncer de esôfago com os primeiros indícios de eficácia. Com base nas experiências com cetuximabe em câncer colorretal e em combinação com radioterapia em câncer de cabeça e pescoço, o objetivo do estudo LEOPARD-II foi avaliar a viabilidade de um tratamento combinado de cetuximabe com infusão contínua de 5-FU, cisplatina e radioterapia em pacientes com câncer de esôfago e avaliar se as taxas de sobrevida global poderiam ser aumentadas pela adição de uma terapia direcionada ao EGFR.