절제 불가능한 국소 진행성 식도암에서 확실한 방사성화학요법 플러스/마이너스 세툭시맙

식도암은 대다수의 환자에게 치명적인 매우 공격적인 신생물입니다. 전 세계적으로 식도암은 전 세계적으로 암 사망의 6번째 주요 원인입니다. 사실, 위암과 식도암은 2000년에 전 세계적으로 약 130만 건의 새로운 사례와 980,000건의 사망을 차지했으며 이는 폐암, 유방암 또는 결장직장암보다 많은 것입니다. 수술 기술과 치료의 발전으로 식도암의 예후는 지난 수십 년 동안 서서히 개선되었습니다. 그러나 LEOPARD-II 프로토콜 개발 당시 5년 전체 생존율은 약 14%로 1970년대의 암울한 생존율(4%)과 비교해도 생존율이 좋지 않았다. 이렇게 실망스러울 정도로 낮은 생존율의 근본적인 이유는 무엇보다 진행 단계에서 암을 발견하기가 어렵기 때문입니다. 환자의 50% 이상이 절제 불가능한 질환 또는 원격 전이를 보이는데, 전이성 또는 절제 불가능한 환자의 경우 완화적 화학 요법만으로 제한된 생존율을 달성했습니다. 질병.

분명히 식도암에 대한 전신 치료 옵션을 개선하기 위해서는 추가 전략이 필요합니다.

잠재적으로 완치 가능한 질병인 국소 진행성 식도암의 최적 치료법은 논란의 여지가 있습니다. 여러 비무작위 협력 그룹 시험을 통해 동시 시스플라틴 기반 화학방사선 요법 또는 수술 단독이 절제 가능한 종양 환자에게 허용 가능한 치료 표준을 나타냅니다.

전이성 또는 절제 불가능한 식도암은 환자의 50% 이상에서 발견되며 치료가 불가능한 것으로 간주됩니다. 프로토콜 개발 당시 화학 요법은 환자의 60%-80%에서 삶의 질과 연하곤란을 개선하는 완화적이었습니다. 전형적인 임상 및 방사선 반응은 4개월 미만 동안 지속되었으며 전체 생존 기간 중앙값은 8-10개월이었습니다.

병용 화학 요법은 단일 제제로 제공되는 최상의 지지 요법 및 화학 요법보다 우월한 것으로 입증되었으며 가끔 환자는 완전한 반응(0%-11%)을 달성합니다. 그러나 병용 요법을 사용하더라도 평균 생존 기간은 10개월 미만이었습니다.

암의 분자적 병인에 대한 향상된 이해는 암 발달 및 진행과 관련된 중요한 경로를 표적으로 삼도록 설계된 새로운 제제의 개발을 촉진했습니다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 종양 성장에 결정적인 역할을 합니다. EGFR 의존 신호는 세포 증식, 세포사멸, 혈관신생 및 전이 확산에 관여합니다.

EGFR의 과발현은 식도 편평 세포 암종과 위식도 접합부 선암종 모두에서 불량한 예후를 예측하는 것으로 반복적으로 나타났습니다. 단클론 항체(Cetuximab, Matuzumab 및 Panitumumab) 및 티로신 키나제 억제제(gefitinib, erlotinib)를 통한 EGFR 차단은 임상 시험에서 임상적 이점이 있다는 유망한 증거로 해석되었습니다.

세툭시맙은 표적 치료제로 EGFR에 특이적으로 고친화도로 결합하는 키메라 단일클론 항체로 수용체를 내재화하고 리간드가 수용체와 상호작용하는 것을 방지해 리간드 유도 EGFR 인산화를 효과적으로 차단한다. 또한, cetuximab은 실험 시스템에서 화학 요법과 방사선 요법의 효과를 강화하는 것으로 밝혀졌습니다. cetuximab의 용량(초기 용량 400 mg/m2 및 후속 주 용량 250 mg/m2)은 EGFR을 발현하는 주요 종양 유형에 대한 여러 연구에서 일반적으로 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 여기에는 대장암과 머리와 목의 편평 세포 암종이 포함되며 화학 요법 및 방사선 요법과의 병용 연구 또는 단일 요법으로 cetuximab이 제공되었습니다.

LEOPARD-II 이전의 2단계 I 연구에서 EGFR에 대한 항체는 식도암 환자에서 활성을 보였습니다. 인간화 EGFR 단클론항체(mAb) EMD72000의 1상 연구에서 전이성 편평 세포 암종 환자 1명이 6개월간 지속되는 부분 반응을 보였습니다.

또한, 완전 인간 EGFR mAb를 사용한 1상 시험에서 한 명의 식도암 환자에서 7개월 동안 안정적인 질병이 보고되었습니다. 전임상 및 이러한 초기 임상 연구는 식도암에 대한 EGFR 항체의 잠재적 활성 및 최소 독성을 시사했습니다.

또한 무작위 2상에서는 시스플라틴 + 5-FU(CF)와 시스플라틴 + 5-FU + 세툭시맙(CET-CF)을 비교했습니다(n=62). 세툭시맙은 발진(6% 대 0%)과 설사(16% 대 0%)를 제외하고 3/4등급 독성을 증가시키지 않았습니다. 전체 반응률은 CET-CF와 CF군에서 각각 19%와 13%였으며, 질병 통제율은 각각 75%와 57%였습니다. CET-CF와 CF의 경우 무진행 생존 중앙값은 각각 5.9개월과 3.6개월, 전체 생존 중앙값은 9.5개월과 5.5개월이었다.

세툭시맙과 방사선 요법의 병용과 관련하여 전임상 연구에서 세툭시맙이 시험관 내 및 종양 이종이식편에서 EGFR 발현 종양 세포의 방사선 감수성을 향상시켰으며 방사선 노출 후 상피 종양 세포의 재증식은 EGFR의 활성화 및 발현과 관련이 있음을 보여주었습니다. EGFR. 세툭시맙은 또한 인간 선암종 이종이식편에서 도세탁셀 화학방사선요법의 효능을 향상시켰습니다.

LEOPARD-II 연구의 이론적 근거 식도암은 매우 공격적인 종양이며 전 세계적으로 가장 흔한 악성 질환 중 하나입니다.

치료 옵션은 다양하며 화학 요법에서 방사선 요법 및 여러 외과 기술에 이르기까지 다양합니다. 그럼에도 불구하고 이 질병의 전반적인 생존율은 여전히 ​​낮습니다. 프로토콜 개발 전 마지막 몇 년 동안 세툭시맙과 표준 화학요법 또는 방사선요법의 병용은 결장직장암 및/또는 두경부암에 초점을 맞춘 임상 시험에서 주로 조사되었습니다. 이 연구에서 얻은 결과는 매우 고무적이었고 EGFR의 항체 억제를 가진 식도암 환자에 대한 적극적인 임상 연구의 시작으로 이어졌습니다. 이 적응증의 첫 번째 데이터는 cetuximab이 식도암 환자의 화학방사선 요법에 안전하게 추가될 수 있음을 보여주는 고무적인 것이었습니다. LEOPARD-II 연구의 목적은 결장직장암에서의 cetuximab 및 두경부암에서의 방사선 요법과의 병용 경험을 바탕으로 cetuximab과 연속 주입 5-FU, 시스플라틴 및 방사선 요법의 병용 치료 가능성을 평가하는 것이었습니다. 식도암 환자를 대상으로 EGFR 표적 요법을 추가하여 전체 생존율을 높일 수 있는지 평가합니다.