Radiochemioterapia definitiva più/meno cetuximab nel carcinoma esofageo localmente avanzato non resecabile

Il cancro esofageo è una neoplasia altamente aggressiva che risulta fatale nella grande maggioranza dei pazienti. Su base globale, il cancro dell'esofago è la sesta causa di morte per cancro in tutto il mondo. In effetti, i tumori gastrici ed esofagei insieme hanno rappresentato quasi 1,3 milioni di nuovi casi e 980.000 decessi in tutto il mondo nel 2000, più del cancro del polmone, della mammella o del colon-retto. Con i progressi nelle tecniche chirurgiche e nel trattamento, la prognosi del cancro esofageo è lentamente migliorata negli ultimi decenni. Tuttavia, con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni di circa il 14%, al momento dello sviluppo del protocollo LEOPARD-II, la sopravvivenza era scarsa, anche rispetto ai miseri tassi di sopravvivenza (4%) degli anni '70. Le ragioni alla base di questo tasso di sopravvivenza deludentemente basso sono soprattutto le difficoltà nel rilevamento del cancro in fase avanzata, con oltre il 50% dei pazienti con malattia non resecabile o metastasi a distanza alla presentazione e la sopravvivenza limitata raggiunta con la sola chemioterapia palliativa per i pazienti con malattia metastatica o non resecabile malattia.

Chiaramente, sono necessarie ulteriori strategie per migliorare le opzioni di trattamento sistemico per il cancro esofageo.

Il trattamento ottimale del cancro esofageo localmente avanzato, una malattia potenzialmente curabile, è controverso. Attraverso diversi studi di gruppo cooperativi non randomizzati, la chemioradioterapia concomitante a base di cisplatino o la sola chirurgia rappresentano standard accettabili di cura per i pazienti con tumori resecabili.

Il cancro esofageo metastatico o non resecabile si trova alla presentazione in più del 50% dei pazienti ed è considerato incurabile. Al momento dello sviluppo del protocollo, la chemioterapia era palliativa, migliorando la qualità della vita e la disfagia nel 60%-80% dei pazienti. Le risposte cliniche e radiografiche tipiche sono durate meno di 4 mesi, con un tempo di sopravvivenza globale mediano di 8-10 mesi.

È stato dimostrato che le chemioterapie combinate sono superiori alla migliore terapia di supporto e alla chemioterapia somministrata come agente singolo, con pazienti occasionali che ottengono risposte complete (0%-11%). Tuttavia, anche con i regimi di combinazione, il tempo di sopravvivenza mediano è rimasto inferiore a 10 mesi.

Una migliore comprensione della patogenesi molecolare del cancro ha facilitato lo sviluppo di nuovi agenti progettati per indirizzare i percorsi critici coinvolti nello sviluppo e nella progressione del cancro. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) svolge un ruolo cruciale nella crescita tumorale. La segnalazione dipendente dall'EGFR è coinvolta nella proliferazione cellulare, nell'apoptosi, nell'angiogenesi e nella diffusione metastatica.

La sovraespressione di EGFR ha ripetutamente dimostrato di predire una prognosi sfavorevole sia nel carcinoma a cellule squamose dell'esofago che nell'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea. Il blocco dell'EGFR attraverso anticorpi monoclonali (Cetuximab, Matuzumab e Panitumumab) e inibitori della tirosin-chinasi (gefitinib, erlotinib) si è tradotto in promettenti prove di beneficio clinico negli studi clinici.

Cetuximab è un agente terapeutico mirato, un anticorpo monoclonale chimerico che si lega specificamente all'EGFR con elevata affinità, internalizzando il recettore e impedendo ai ligandi di interagire con i recettori e bloccando così efficacemente la fosforilazione dell'EGFR indotta dal ligando. Inoltre, è stato riscontrato che cetuximab potenzia gli effetti della chemioterapia e della radioterapia nei sistemi sperimentali. La dose di cetuximab (dose iniziale 400 mg/m2 e successive dosi settimanali di 250 mg/m2) è risultata generalmente sicura ed efficace in diversi studi sui principali tipi di tumore che esprimono l'EGFR. Questi includevano il cancro del colon-retto e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, con cetuximab somministrato in studi di combinazione con chemioterapia e radioterapia o in monoterapia.

In due studi di fase I precedenti a LEOPARD-II, gli anticorpi diretti contro l'EGFR avevano mostrato attività in pazienti con cancro esofageo. Nello studio di fase I dell'anticorpo monoclonale EGFR umanizzato (mAb) EMD72000, un paziente con carcinoma a cellule squamose metastatico pretrattato aveva avuto una risposta parziale duratura di 6 mesi.

Inoltre, uno studio di fase I con un mAb EGFR completamente umano aveva segnalato una malattia stabile per 7 mesi in un paziente affetto da cancro esofageo. Gli studi preclinici e questi primi studi clinici hanno suggerito un'attività potenziale e tossicità minime con gli anticorpi EGFR per il cancro esofageo.

Inoltre, uno studio randomizzato di fase II ha confrontato cisplatino + 5-FU (CF) con cisplatino + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab non ha aumentato la tossicità di grado 3/4, ad eccezione di rash (6% contro 0%) e diarrea (16% contro 0%). I tassi di risposta complessivi sono stati rispettivamente del 19% e del 13% per i bracci CET-CF e CF e i tassi di controllo della malattia sono stati rispettivamente del 75% e del 57%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,9 e 3,6 mesi e la sopravvivenza globale mediana di 9,5 e 5,5 mesi per CET-CF e CF, rispettivamente.

Per quanto riguarda la combinazione di Cetuximab con la radioterapia, studi preclinici hanno dimostrato che Cetuximab ha migliorato la radiosensibilità delle cellule tumorali che esprimono EGFR in vitro e negli xenotrapianti tumorali e che il ripopolamento delle cellule tumorali epiteliali dopo l'esposizione alle radiazioni era correlato all'attivazione e all'espressione di EGFR. Cetuximab ha anche migliorato l'efficacia della chemioradioterapia con docetaxel negli xenotrapianti di adenocarcinoma umano.

Motivazione dello studio LEOPARD-II Il cancro esofageo è un tumore altamente aggressivo e una delle malattie maligne più frequenti al mondo.

Le opzioni terapeutiche sono varie e vanno dalla chemioterapia alla radioterapia e diverse tecniche chirurgiche. Tuttavia, i tassi di sopravvivenza globale per questa malattia rimangono scarsi. Negli ultimi anni prima dello sviluppo del protocollo, la combinazione di cetuximab con chemioterapia o radioterapia standard era stata studiata principalmente in studi clinici incentrati sul cancro del colon-retto e/o della testa e del collo. I risultati ottenuti da questi studi sono stati molto incoraggianti e hanno portato all'avvio di una ricerca clinica attiva nei pazienti affetti da cancro esofageo con inibizione anticorpale dell'EGFR. I primi dati in questa indicazione sono stati incoraggianti e hanno dimostrato che cetuximab poteva essere tranquillamente aggiunto alla chemioradioterapia per i pazienti affetti da cancro esofageo con i primi indizi di efficacia. Sulla base delle esperienze con cetuximab nel carcinoma del colon-retto e in combinazione con la radioterapia nel carcinoma della testa e del collo, l'obiettivo dello studio LEOPARD-II era valutare la fattibilità di un trattamento combinato di cetuximab con infusione continua di 5-FU, cisplatino e radioterapia in pazienti con carcinoma esofageo e per valutare se i tassi di sopravvivenza globale potrebbero essere aumentati con l'aggiunta di una terapia mirata all'EGFR.