Definitieve radiochemotherapie plus/min cetuximab bij inoperabele lokaal gevorderde slokdarmkanker

Slokdarmkanker is een zeer agressief neoplasma dat bij de overgrote meerderheid van de patiënten fataal is. Wereldwijd is kanker van de slokdarm wereldwijd de zesde belangrijkste doodsoorzaak door kanker. In feite waren maag- en slokdarmkanker samen goed voor bijna 1,3 miljoen nieuwe gevallen en 980.000 sterfgevallen wereldwijd in 2000 - meer dan long-, borst- of darmkanker. Met vooruitgang in chirurgische technieken en behandelingen is de prognose van slokdarmkanker de afgelopen decennia langzaam verbeterd. Echter, met een 5-jaars overlevingspercentage van ongeveer 14%, op het moment van ontwikkeling van het LEOPARD-II-protocol, was de overleving slecht, zelfs in vergelijking met de sombere overlevingspercentages (4%) uit de jaren zeventig. De onderliggende redenen voor dit teleurstellend lage overlevingspercentage zijn vooral de problemen bij de opsporing van kanker in een vergevorderd stadium, met meer dan 50% van de patiënten met inoperabele ziekte of metastase op afstand bij presentatie en de beperkte overleving die wordt bereikt met palliatieve chemotherapie alleen voor patiënten met gemetastaseerde of inoperabele ziekte.

Het is duidelijk dat aanvullende strategieën nodig zijn om de systemische behandelingsopties voor slokdarmkanker te verbeteren.

De optimale behandeling van lokaal gevorderde slokdarmkanker, een potentieel geneesbare ziekte, is controversieel. Door middel van verschillende niet-gerandomiseerde coöperatieve groepsonderzoeken vertegenwoordigen gelijktijdige op cisplatine gebaseerde chemoradiatie of chirurgie alleen acceptabele zorgstandaarden voor patiënten met reseceerbare tumoren.

Gemetastaseerde of inoperabele slokdarmkanker wordt bij presentatie gevonden bij meer dan 50% van de patiënten en wordt als ongeneeslijk beschouwd. Ten tijde van de ontwikkeling van het protocol was chemotherapie palliatief en verbeterde het de kwaliteit van leven en dysfagie bij 60%-80% van de patiënten. Typische klinische en radiografische reacties duurden minder dan 4 maanden, met een mediane totale overlevingstijd van 8-10 maanden.

Van combinatiechemotherapieën is aangetoond dat ze superieur zijn aan de beste ondersteunende zorg en chemotherapie die als monotherapie wordt gegeven, waarbij incidentele patiënten een volledige respons bereiken (0%-11%). Maar zelfs met de combinatieregimes bleef de mediane overlevingstijd minder dan 10 maanden.

Een beter begrip van de moleculaire pathogenese van kanker heeft de ontwikkeling van nieuwe middelen vergemakkelijkt die zijn ontworpen om zich te richten op kritieke routes die betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van kanker. Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) speelt een cruciale rol bij tumorgroei. EGFR-afhankelijke signalering is betrokken bij celproliferatie, apoptose, angiogenese en metastatische verspreiding.

Er is herhaaldelijk aangetoond dat de overexpressie van EGFR een slechte prognose voorspelt bij zowel slokdarmplaveiselcelcarcinoom als adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang. EGFR-blokkade door monoklonale antilichamen (Cetuximab, Matuzumab en Panitumumab) en tyrosinekinaseremmers (gefitinib, erlotinib) heeft zich vertaald in veelbelovend bewijs van klinisch voordeel in klinische onderzoeken.

Cetuximab is een gericht therapeutisch middel, een chimeer monoklonaal antilichaam dat specifiek met hoge affiniteit aan de EGFR bindt, de receptor internaliseert en voorkomt dat liganden interageren met de receptoren en zo op effectieve wijze ligand-geïnduceerde EGFR-fosforylering blokkeert. Bovendien bleek cetuximab de effecten van chemotherapie en radiotherapie in experimentele systemen te versterken. De dosis cetuximab (aanvangsdosis 400 mg/m2 en daaropvolgende wekelijkse doses van 250 mg/m2) is in verschillende onderzoeken over het algemeen veilig en effectief gebleken bij belangrijke tumortypen die de EGFR tot expressie brengen. Deze omvatten colorectale kanker en plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied, waarbij cetuximab ofwel in combinatiestudies met chemotherapie en radiotherapie of als monotherapie werd gegeven.

In twee fase I-onderzoeken voorafgaand aan LEOPARD-II hadden op EGFR gerichte antilichamen activiteit aangetoond bij patiënten met slokdarmkanker. In de fase I-studie van het gehumaniseerde EGFR monoklonale antilichaam (mAb) EMD72000 had één patiënt met gemetastaseerd, voorbehandeld plaveiselcelcarcinoom een ​​duurzame gedeeltelijke respons van 6 maanden.

Bovendien had een fase I-onderzoek met een volledig humaan EGFR-mAb een stabiele ziekte gedurende 7 maanden gemeld bij één patiënt met slokdarmkanker. Preklinische en deze vroege klinische onderzoeken suggereerden potentiële activiteit en minimale toxiciteit met EGFR-antilichamen voor slokdarmkanker.

Bovendien vergeleek een gerandomiseerde fase II cisplatine + 5-FU (CF) met cisplatine + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab verhoogde de graad 3/4 toxiciteit niet, behalve huiduitslag (6% versus 0%) en diarree (16% versus 0%). De totale responspercentages waren respectievelijk 19% en 13% voor de CET-CF- en CF-armen en de ziektecontrolepercentages waren respectievelijk 75% en 57%. De mediane progressievrije overleving was respectievelijk 5,9 en 3,6 maanden en de mediane totale overleving 9,5 en 5,5 maanden voor CET-CF en CF.

Met betrekking tot de combinatie van cetuximab met radiotherapie hebben preklinische studies aangetoond dat cetuximab de radiosensitiviteit van EGFR tot expressie brengende tumorcellen in vitro en in tumorxenotransplantaten verhoogde en dat de herpopulatie van epitheliale tumorcellen na blootstelling aan straling verband hield met de activering en expressie van EGFR. Cetuximab verbeterde ook de werkzaamheid van docetaxel-chemoradiotherapie bij xenotransplantaten van menselijk adenocarcinoom.

Rationale voor de LEOPARD-II-studie Slokdarmkanker is een zeer agressieve tumor en een van de meest voorkomende kwaadaardige ziekten wereldwijd.

Behandelingsopties zijn divers en variëren van chemotherapie tot radiotherapie en verschillende chirurgische technieken. Desalniettemin blijven de algehele overlevingspercentages voor deze ziekte laag. Gedurende de laatste jaren vóór de ontwikkeling van het protocol was de combinatie van cetuximab met standaardchemotherapie of radiotherapie voornamelijk onderzocht in klinische onderzoeken gericht op darm- en/of hoofd-halskanker. De resultaten van deze onderzoeken waren zeer bemoedigend en leidden tot de start van actief klinisch onderzoek bij patiënten met slokdarmkanker met remming van de EGFR door antilichamen. De eerste gegevens in deze indicatie waren bemoedigend en toonden aan dat cetuximab veilig kan worden toegevoegd aan chemoradiatie voor patiënten met slokdarmkanker met eerste tekenen van werkzaamheid. Op basis van de ervaringen met cetuximab bij darmkanker en in combinatie met radiotherapie bij hoofd-halskanker, was het doel van de LEOPARD-II-studie om de haalbaarheid te evalueren van een gecombineerde behandeling van cetuximab met continue infusie van 5-FU, cisplatine en radiotherapie bij patiënten met slokdarmkanker en om te beoordelen of de algehele overlevingspercentages kunnen worden verhoogd door toevoeging van een op EGFR gerichte therapie.