Definitiv radiokemoterapi Plus/Minus Cetuximab vid inoperabel lokalt avancerad matstrupscancer

Matstrupscancer är en mycket aggressiv neoplasm som är dödlig hos de allra flesta patienter. På global basis är cancer i matstrupen den sjätte vanligaste orsaken till cancerdöd i världen. Faktum är att mag- och matstrupscancer tillsammans stod för nästan 1,3 miljoner nya fall och 980 000 dödsfall över hela världen år 2000 - fler än lung-, bröst- eller kolorektal cancer. Med framsteg inom kirurgiska tekniker och behandlingar har prognosen för matstrupscancer långsamt förbättrats under de senaste decennierna. Men med en 5-årig total överlevnad på cirka 14 %, vid tidpunkten för utvecklingen av LEOPARD-II-protokollet, var överlevnaden dålig, även i jämförelse med de dystra överlevnaden (4 %) från 1970-talet. De bakomliggande orsakerna till denna nedslående låga överlevnadsgrad är framför allt svårigheterna att upptäcka cancer i ett framskridet stadium, med över 50 % av patienterna med icke-opererbar sjukdom eller fjärrmetastaser vid uppkomsten och den begränsade överlevnaden som uppnås med enbart palliativ kemoterapi för patienter med metastaserad eller icke-opererbar sjukdom.

Det är klart att ytterligare strategier behövs för att förbättra de systemiska behandlingsalternativen för matstrupscancer.

Den optimala behandlingen av lokalt avancerad matstrupscancer, en sjukdom som kan botas, är kontroversiell. Genom flera icke-randomiserade kooperativa gruppstudier representerar samtidig cisplatinbaserad kemoradiation eller kirurgi enbart acceptabla standarder för vård för patienter med resekterbara tumörer.

Metastaserad eller icke-opererbar matstrupscancer påträffas vid uppkomsten hos mer än 50 % av patienterna och anses obotlig. Vid tidpunkten för protokollutvecklingen var kemoterapi palliativ, vilket förbättrade livskvalitet och dysfagi hos 60-80 % av patienterna. Typiska kliniska och röntgensvar varade i mindre än 4 månader, med en genomsnittlig total överlevnadstid på 8-10 månader.

Kombinerade kemoterapier har visat sig vara överlägsna bästa stödjande vård och kemoterapi som ges som ett enda medel, med enstaka patienter som uppnår fullständiga svar (0%-11%). Men även med kombinationsregimerna förblev medianöverlevnaden mindre än 10 månader.

En förbättrad förståelse för cancerns molekylära patogenes har underlättat utvecklingen av nya medel utformade för att rikta in sig på kritiska vägar involverade i cancerutveckling och -progression. Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) spelar en avgörande roll i tumörtillväxt. EGFR-beroende signalering är involverad i cellproliferation, apoptos, angiogenes och metastatisk spridning.

Överuttrycket av EGFR har upprepade gånger visat sig förutsäga dålig prognos vid både esofagus skivepitelcancer och gastro esofageal junction adenokarcinom. EGFR-blockad genom monoklonala antikroppar (Cetuximab, Matuzumab och Panitumumab) och tyrosinkinashämmare (gefitinib, erlotinib) har översatts till lovande bevis på klinisk nytta i kliniska prövningar.

Cetuximab är ett riktat terapeutiskt medel, en chimär monoklonal antikropp som specifikt binder till EGFR med hög affinitet, internaliserar receptorn och förhindrar ligander från att interagera med receptorerna och därmed effektivt blockerar ligandinducerad EGFR-fosforylering. Dessutom hade cetuximab visat sig potentiera effekterna av kemoterapi och strålbehandling i experimentella system. Dosen av cetuximab (initialdos 400 mg/m2 och efterföljande veckodoser på 250 mg/m2) har visat sig vara allmänt säker och effektiv i flera studier på stora tumörtyper som uttrycker EGFR. Dessa inkluderade kolorektal cancer och skivepitelcancer i huvud och hals, med cetuximab som ges antingen i kombinationsstudier med kemoterapi och strålbehandling eller som monoterapi.

I två fas I-studier före LEOPARD-II hade EGFR-riktade antikroppar visat aktivitet hos patienter med esofaguscancer. I fas I-studien av den humaniserade EGFR monoklonala antikroppen (mAb) EMD72000 hade en patient med metastaserande, förbehandlat skivepitelcancer haft ett varaktigt, 6 månaders partiellt svar.

Dessutom hade en fas I-studie med en helt human EGFR-mAb rapporterat stabil sjukdom i 7 månader hos en patient med matstrupscancer. Prekliniska och dessa tidiga kliniska studier antydde potentiell aktivitet och minimal toxicitet med EGFR-antikroppar för matstrupscancer.

Vidare jämförde en randomiserad fas II cisplatin + 5-FU (CF) med cisplatin + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab ökade inte grad 3/4 toxicitet, förutom hudutslag (6% mot 0%) och diarré (16% mot 0%). Den totala svarsfrekvensen var 19 % och 13 % för CET-CF- respektive CF-armarna, och sjukdomskontrollfrekvensen var 75 % respektive 57 %. Medianprogressionsfri överlevnad var 5,9 och 3,6 månader och medianöverlevnad 9,5 och 5,5 månader för CET-CF respektive CF.

När det gäller kombinationen av Cetuximab med strålbehandling, har prekliniska studier visat att Cetuximab ökade strålkänsligheten hos EGFR-uttryckande tumörceller in vitro och i tumörxenotransplantat och återpopulationen av epiteliala tumörceller efter exponering för strålning var relaterad till aktivering och uttryck av EGFR. Cetuximab förbättrade också effekten av docetaxel kemoradioterapi i humana adenokarcinom xenotransplantat.

Motiv för LEOPARD-II-studien Matstrupscancer är en mycket aggressiv tumör och en av de vanligaste maligna sjukdomarna i världen.

Behandlingsalternativen är olika och sträcker sig från kemoterapi till strålbehandling och flera kirurgiska tekniker. Ändå är den totala överlevnaden för denna sjukdom fortfarande låg. Under de senaste åren före protokollutvecklingen hade kombinationen av cetuximab med standardkemoterapi eller strålbehandling huvudsakligen undersökts i kliniska prövningar med fokus på kolorektal och/eller huvud- och halscancer. Resultaten från dessa studier hade varit mycket uppmuntrande och ledde till att aktiv klinisk forskning inleddes på patienter med matstrupscancer med antikroppshämning av EGFR. De första uppgifterna i denna indikation var uppmuntrande och visade att cetuximab säkert kunde läggas till kemoradiation för patienter med matstrupscancer med första antydan om effekt. Baserat på erfarenheterna av cetuximab vid kolorektal cancer och i kombination med strålbehandling vid huvud- och halscancer, var syftet med LEOPARD-II-studien att utvärdera genomförbarheten av en kombinerad behandling av cetuximab med kontinuerlig infusion av 5-FU, cisplatin och strålbehandling i patienter med matstrupscancer och för att bedöma om den totala överlevnaden kan ökas genom tillägg av en EGFR-riktad terapi.