Definitiv radiokjemoterapi pluss/minus cetuximab ved uoperabel lokalt avansert esophageal cancer

Spiserørskreft er en svært aggressiv neoplasma som er dødelig hos de aller fleste pasienter. På verdensbasis er kreft i spiserøret den sjette ledende årsaken til kreftdød på verdensbasis. Faktisk stod mage- og spiserørskreft til sammen for nesten 1,3 millioner nye tilfeller og 980 000 dødsfall på verdensbasis i 2000 - mer enn lunge-, bryst- eller tykktarmskreft. Med fremskritt innen kirurgiske teknikker og behandling, har prognosen for spiserørskreft sakte forbedret seg de siste tiårene. Imidlertid, med en 5-års total overlevelse på omtrent 14 %, på tidspunktet for utviklingen av LEOPARD-II-protokollen, var overlevelsen dårlig, selv sammenlignet med de dystre overlevelsesratene (4 %) fra 1970-tallet. Bakenforliggende årsaker til denne skuffende lave overlevelsesraten er fremfor alt vanskelighetene med å oppdage kreft på et avansert stadium, med over 50 % av pasientene med ikke-opererbar sykdom eller fjernmetastaser ved presentasjon og den begrensede overlevelsen oppnådd med palliativ kjemoterapi alene for pasienter med metastatisk eller ikke-opererbar. sykdom.

Det er åpenbart behov for ytterligere strategier for å forbedre de systemiske behandlingsalternativene for kreft i spiserøret.

Den optimale behandlingen av lokalt avansert esophageal cancer, en potensielt helbredelig sykdom, er kontroversiell. Gjennom flere ikke-randomiserte samarbeidsgruppeforsøk representerer samtidig cisplatinbasert kjemoradiasjon eller kirurgi alene akseptable standarder for omsorg for pasienter med resektable svulster.

Metastatisk eller ikke-opererbar esophageal cancer er funnet ved presentasjon hos mer enn 50 % av pasientene og anses som uhelbredelig. På tidspunktet for protokollutvikling var kjemoterapi palliativ, noe som forbedret livskvalitet og dysfagi hos 60–80 % av pasientene. Typiske kliniske og radiografiske responser varte i mindre enn 4 måneder, med en median total overlevelsestid på 8-10 måneder.

Kombinasjonskjemoterapi har vist seg å være overlegen best støttende behandling og kjemoterapi gitt som enkeltmiddel, med sporadiske pasienter som oppnår fullstendig respons (0%-11%). Selv med kombinasjonsregimene forble imidlertid median overlevelsestid mindre enn 10 måneder.

En forbedret forståelse av den molekylære patogenesen til kreft har lettet utviklingen av nye midler designet for å målrette kritiske veier involvert i kreftutvikling og -progresjon. Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) spiller en avgjørende rolle i tumorvekst. EGFR-avhengig signalering er involvert i celleproliferasjon, apoptose, angiogenese og metastatisk spredning.

Overuttrykk av EGFR har gjentatte ganger vist seg å forutsi dårlig prognose i både esophageal plateepitelkarsinom og gastro esophageal junction adenokarsinom. EGFR-blokkering gjennom monoklonale antistoffer (Cetuximab, Matuzumab og Panitumumab) og tyrosinkinasehemmere (gefitinib, erlotinib) har blitt oversatt til lovende bevis på klinisk fordel i kliniske studier.

Cetuximab er et målrettet terapeutisk middel, et kimært monoklonalt antistoff som spesifikt binder seg til EGFR med høy affinitet, internaliserer reseptoren og forhindrer ligander i å interagere med reseptorene og dermed effektivt blokkerer ligandindusert EGFR-fosforylering. I tillegg hadde cetuximab blitt funnet å potensere effekten av kjemoterapi og strålebehandling i eksperimentelle systemer. Dosen av cetuximab (startdose 400 mg/m2 og påfølgende ukentlige doser på 250 mg/m2) har vist seg å være generelt trygg og effektiv i flere studier på store tumortyper som uttrykker EGFR. Disse inkluderte kolorektal kreft og plateepitelkarsinom i hode og nakke, med cetuximab gitt enten i kombinasjonsstudier med kjemoterapi og strålebehandling eller som monoterapi.

I to fase I-studier før LEOPARD-II hadde EGFR-rettede antistoffer vist aktivitet hos pasienter med spiserørskreft. I fase I-studien av det humaniserte EGFR monoklonale antistoffet (mAb) EMD72000, hadde en pasient med metastatisk, forbehandlet plateepitelkarsinom hatt en varig, 6 måneders delvis respons.

I tillegg hadde en fase I-studie med en fullt human EGFR mAb rapportert stabil sykdom i 7 måneder hos en pasient med spiserørskreft. Prekliniske og disse tidlige kliniske studiene antydet potensiell aktivitet og minimal toksisitet med EGFR-antistoffer for spiserørskreft.

Videre sammenlignet en randomisert fase II cisplatin + 5-FU (CF) med cisplatin + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab økte ikke grad 3/4 toksisitet, bortsett fra utslett (6 % versus 0 %) og diaré (16 % versus 0 %). Den totale responsraten var 19 % og 13 % for henholdsvis CET-CF- og CF-armene, og sykdomskontrollratene var henholdsvis 75 % og 57 %. Median progresjonsfri overlevelse var 5,9 og 3,6 måneder og median total overlevelse 9,5 og 5,5 måneder for henholdsvis CET-CF og CF.

Når det gjelder kombinasjonen av Cetuximab med strålebehandling, har prekliniske studier vist at Cetuximab økte radiosensitiviteten til EGFR-uttrykkende tumorceller in vitro og i tumor xenografter, og repopulasjonen av epiteliale tumorceller etter eksponering for stråling var relatert til aktivering og ekspresjon av EGFR. Cetuximab forbedret også effekten av docetaxel kjemoradioterapi i humane adenokarsinom xenografter.

Begrunnelse for LEOPARD-II-studien Spiserørskreft er en svært aggressiv svulst og en av de mest hyppige ondartede sykdommene i verden.

Behandlingsalternativene er forskjellige og spenner fra kjemoterapi til strålebehandling og flere kirurgiske teknikker. Likevel er den totale overlevelsesraten for denne sykdommen fortsatt dårlig. I løpet av de siste årene før protokollutviklingen hadde kombinasjonen av cetuximab med standard kjemoterapi eller strålebehandling hovedsakelig blitt undersøkt i kliniske studier med fokus på kolorektal og/eller hode- og halskreft. Resultatene oppnådd fra disse studiene hadde vært svært oppmuntrende og førte til igangsetting av aktiv klinisk forskning på pasienter med spiserørskreft med antistoffhemming av EGFR. De første dataene i denne indikasjonen var oppmuntrende og viste at cetuximab trygt kunne legges til kjemoradiasjon for pasienter med spiserørskreft med første antydning til effekt. Basert på erfaringene med cetuximab ved tykktarmskreft og i kombinasjon med strålebehandling ved hode- og nakkekreft, var målet med LEOPARD-II-studien å evaluere muligheten for en kombinert behandling av cetuximab med kontinuerlig infusjon av 5-FU, cisplatin og strålebehandling i pasienter med spiserørskreft og for å vurdere om den totale overlevelsesraten kan økes ved tillegg av en EGFR-målrettet behandling.