Definitivní radiochemoterapie plus/mínus cetuximab u neresekovatelného lokálně pokročilého karcinomu jícnu

Karcinom jícnu je vysoce agresivní novotvar, který je u velké většiny pacientů smrtelný. V celosvětovém měřítku je rakovina jícnu šestou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu na celém světě. Ve skutečnosti rakovina žaludku a jícnu dohromady v roce 2000 představovala téměř 1,3 milionu nových případů a 980 000 úmrtí na celém světě – více než rakovina plic, prsu nebo kolorektální karcinom. S pokroky v chirurgických technikách a léčbě se prognóza rakoviny jícnu v posledních desetiletích pomalu zlepšuje. Avšak s pětiletou celkovou mírou přežití přibližně 14 % v době vývoje protokolu LEOPARD-II bylo přežití nízké, dokonce i ve srovnání s tristními mírami přežití (4 %) ze 70. let. Základními důvody pro tuto neuspokojivě nízkou míru přežití jsou především potíže s detekcí rakoviny v pokročilém stadiu, kdy více než 50 % pacientů s neresekovatelným onemocněním nebo vzdálenými metastázami při projevu a omezené přežití dosažené samotnou paliativní chemoterapií u pacientů s metastatickým nebo neresekovatelným choroba.

Je zřejmé, že ke zlepšení možností systémové léčby rakoviny jícnu jsou zapotřebí další strategie.

Optimální léčba lokálně pokročilého karcinomu jícnu, potenciálně vyléčitelného onemocnění, je kontroverzní. Prostřednictvím několika nerandomizovaných kooperativních skupinových studií představuje současná chemoradiace na bázi cisplatiny nebo samotná operace přijatelné standardy péče o pacienty s resekabilními nádory.

Metastatický nebo neresekabilní karcinom jícnu se nachází při prezentaci u více než 50 % pacientů a je považován za nevyléčitelný. V době vývoje protokolu byla chemoterapie paliativní, zlepšující kvalitu života a dysfagii u 60–80 % pacientů. Typické klinické a radiografické odpovědi trvaly méně než 4 měsíce, s mediánem celkového přežití 8-10 měsíců.

Bylo prokázáno, že kombinované chemoterapie jsou lepší než nejlepší podpůrná péče a chemoterapie podávané jako jediná látka, přičemž příležitostně pacienti dosáhli kompletní odpovědi (0 %-11 %). Avšak i při kombinovaných režimech zůstala střední doba přežití kratší než 10 měsíců.

Lepší pochopení molekulární patogeneze rakoviny usnadnilo vývoj nových činidel navržených tak, aby se zaměřovaly na kritické dráhy zapojené do vývoje a progrese rakoviny. Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) hraje zásadní roli v růstu nádoru. Signalizace závislá na EGFR se účastní buněčné proliferace, apoptózy, angiogeneze a metastatického šíření.

Opakovaně se ukázalo, že nadměrná exprese EGFR předpovídá špatnou prognózu jak u spinocelulárního karcinomu jícnu, tak u adenokarcinomu gastroezofageální junkce. Blokáda EGFR prostřednictvím monoklonálních protilátek (Cetuximab, Matuzumab a Panitumumab) a inhibitorů tyrozinkinázy (gefitinib, erlotinib) přinesla v klinických studiích slibný důkaz klinického přínosu.

Cetuximab je cílená terapeutická látka, chimérická monoklonální protilátka, která se specificky váže na EGFR s vysokou afinitou, internalizuje receptor a brání ligandům v interakci s receptory, a tak účinně blokuje ligandem indukovanou fosforylaci EGFR. Navíc bylo zjištěno, že cetuximab zesiluje účinky chemoterapie a radioterapie v experimentálních systémech. Dávka cetuximabu (počáteční dávka 400 mg/m2 a následné týdenní dávky 250 mg/m2) byla shledána jako obecně bezpečná a účinná v několika studiích u hlavních typů nádorů exprimujících EGFR. Ty zahrnovaly kolorektální karcinom a spinocelulární karcinom hlavy a krku, přičemž cetuximab byl podáván buď v kombinovaných studiích s chemoterapií a radioterapií, nebo jako monoterapie.

Ve dvou studiích fáze I před LEOPARD-II vykazovaly protilátky namířené proti EGFR aktivitu u pacientů s rakovinou jícnu. Ve fázi I studie humanizované EGFR monoklonální protilátky (mAb) EMD72000 měl jeden pacient s metastatickým, předléčeným spinocelulárním karcinomem trvalou, 6měsíční částečnou odpověď.

Kromě toho studie fáze I s plně lidskou EGFR mAb hlásila stabilní onemocnění po dobu 7 měsíců u jednoho pacienta s rakovinou jícnu. Preklinické a tyto rané klinické studie naznačovaly potenciální aktivitu a minimální toxicitu s protilátkami proti EGFR pro karcinom jícnu.

Kromě toho randomizovaná fáze II porovnávala cisplatinu + 5-FU (CF) s cisplatinou + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab nezvýšil toxicitu stupně 3/4, s výjimkou vyrážky (6 % versus 0 %) a průjmu (16 % versus 0 %). Celková míra odpovědi byla 19 % a 13 % v rameni CET-CF a CF a míra kontroly onemocnění byla 75 % a 57 %, v tomto pořadí. Medián přežití bez progrese byl 5,9 a 3,6 měsíce a medián celkového přežití 9,5 a 5,5 měsíce pro CET-CF a CF, v daném pořadí.

Pokud jde o kombinaci cetuximabu s radioterapií, předklinické studie prokázaly, že cetuximab zvýšil radiosenzitivitu nádorových buněk exprimujících EGFR in vitro a v nádorových xenograftech a repopulace epiteliálních nádorových buněk po expozici záření souvisela s aktivací a expresí EGFR. Cetuximab také zvýšil účinnost chemoradioterapie docetaxelem u xenograftů lidského adenokarcinomu.

Zdůvodnění studie LEOPARD-II Karcinom jícnu je vysoce agresivní nádor a celosvětově jedno z nejčastějších maligních onemocnění.

Možnosti léčby jsou různé a sahají od chemoterapie po radioterapii a několik chirurgických technik. Celková míra přežití u tohoto onemocnění však zůstává nízká. Během posledních let před vývojem protokolu byla kombinace cetuximabu se standardní chemoterapií nebo radioterapií zkoumána především v klinických studiích zaměřených na kolorektální karcinom a/nebo karcinom hlavy a krku. Výsledky získané z těchto studií byly velmi povzbudivé a vedly k zahájení aktivního klinického výzkumu u pacientů s rakovinou jícnu s protilátkovou inhibicí EGFR. První údaje v této indikaci byly povzbudivé a ukázaly, že cetuximab lze bezpečně přidat k chemoradiaci u pacientů s rakovinou jícnu s prvními náznaky účinnosti. Na základě zkušeností s cetuximabem u kolorektálního karcinomu a v kombinaci s radioterapií u karcinomu hlavy a krku bylo cílem studie LEOPARD-II zhodnotit proveditelnost kombinované léčby cetuximabem s kontinuální infuzí 5-FU, cisplatinou a radioterapií v pacientů s rakovinou jícnu a zhodnotit, zda lze celkovou míru přežití zvýšit přidáním terapie cílené na EGFR.