Radioquimioterapia definitiva más/menos cetuximab en cáncer de esófago localmente avanzado irresecable

El cáncer de esófago es una neoplasia altamente agresiva que es fatal en la gran mayoría de los pacientes. A nivel mundial, el cáncer de esófago es la sexta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. De hecho, los cánceres gástrico y esofágico juntos representaron casi 1,3 millones de casos nuevos y 980.000 muertes en todo el mundo en 2000, más que el cáncer de pulmón, mama o colorrectal. Con los avances en las técnicas quirúrgicas y el tratamiento, el pronóstico del cáncer de esófago ha mejorado lentamente en las últimas décadas. Sin embargo, con una tasa de supervivencia general a 5 años de aproximadamente el 14 %, en el momento del desarrollo del protocolo LEOPARD-II, la supervivencia era baja, incluso en comparación con las tasas de supervivencia deprimentes (4 %) de la década de 1970. Las razones subyacentes de esta tasa de supervivencia decepcionantemente baja son, sobre todo, las dificultades en la detección del cáncer en un estadio avanzado, con más del 50 % de pacientes con enfermedad irresecable o metástasis a distancia en la presentación y la supervivencia limitada lograda con quimioterapia paliativa sola para pacientes con enfermedad metastásica o irresecable. enfermedad.

Claramente, se necesitan estrategias adicionales para mejorar las opciones de tratamiento sistémico para el cáncer de esófago.

El tratamiento óptimo del cáncer de esófago localmente avanzado, una enfermedad potencialmente curable, es controvertido. A través de varios ensayos de grupos cooperativos no aleatorios, la quimiorradiación basada en cisplatino o la cirugía concurrentes solas representan estándares aceptables de atención para pacientes con tumores resecables.

El cáncer de esófago metastásico o irresecable se encuentra en la presentación en más del 50% de los pacientes y se considera incurable. En el momento del desarrollo del protocolo, la quimioterapia era paliativa y mejoraba la calidad de vida y la disfagia en el 60 %-80 % de los pacientes. Las respuestas clínicas y radiográficas típicas duraron menos de 4 meses, con una mediana de supervivencia general de 8 a 10 meses.

Se ha demostrado que las quimioterapias combinadas son superiores a la mejor atención de apoyo y la quimioterapia administrada como agente único, con pacientes ocasionales que logran respuestas completas (0% -11%). Sin embargo, incluso con los regímenes combinados, la mediana del tiempo de supervivencia se mantuvo por debajo de los 10 meses.

Una mejor comprensión de la patogénesis molecular del cáncer ha facilitado el desarrollo de nuevos agentes diseñados para dirigirse a las vías críticas involucradas en el desarrollo y la progresión del cáncer. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) juega un papel crucial en el crecimiento tumoral. La señalización dependiente de EGFR está involucrada en la proliferación celular, la apoptosis, la angiogénesis y la diseminación metastásica.

Se ha demostrado repetidamente que la sobreexpresión de EGFR predice un mal pronóstico tanto en el carcinoma de células escamosas de esófago como en el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. El bloqueo de EGFR a través de anticuerpos monoclonales (Cetuximab, Matuzumab y Panitumumab) e inhibidores de la tirosina quinasa (gefitinib, erlotinib) se ha traducido en evidencia prometedora de beneficio clínico en ensayos clínicos.

Cetuximab es un agente terapéutico dirigido, un anticuerpo monoclonal quimérico que se une específicamente al EGFR con alta afinidad, internalizando el receptor y evitando que los ligandos interactúen con los receptores y, por lo tanto, bloqueando de manera efectiva la fosforilación de EGFR inducida por ligandos. Además, se ha descubierto que cetuximab potencia los efectos de la quimioterapia y la radioterapia en sistemas experimentales. Se ha encontrado que la dosis de cetuximab (dosis inicial de 400 mg/m2 y dosis semanales posteriores de 250 mg/m2) es segura y eficaz en general en varios estudios en los principales tipos de tumores que expresan el EGFR. Estos incluyeron cáncer colorrectal y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, con cetuximab administrado en estudios combinados con quimioterapia y radioterapia o como monoterapia.

En dos estudios de fase I anteriores a LEOPARD-II, los anticuerpos dirigidos contra EGFR habían mostrado actividad en pacientes con cáncer de esófago. En el estudio de fase I del anticuerpo monoclonal (mAb) EGFR humanizado EMD72000, un paciente con carcinoma metastásico de células escamosas pretratado tuvo una respuesta parcial duradera de 6 meses.

Además, un ensayo de fase I con un mAb de EGFR completamente humano informó enfermedad estable durante 7 meses en un paciente con cáncer de esófago. Los estudios preclínicos y estos primeros estudios clínicos sugirieron actividad potencial y toxicidades mínimas con anticuerpos EGFR para el cáncer de esófago.

Además, una fase II aleatorizada comparó cisplatino + 5-FU (CF) con cisplatino + 5-FU + cetuximab (CET-CF) (n=62). Cetuximab no aumentó la toxicidad de grado 3/4, excepto por erupción cutánea (6 % frente a 0 %) y diarrea (16 % frente a 0 %). Las tasas de respuesta general fueron del 19 % y el 13 % para los brazos CET-CF y CF, respectivamente, y las tasas de control de la enfermedad fueron del 75 % y el 57 %, respectivamente. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,9 y 3,6 meses y la mediana de supervivencia global de 9,5 y 5,5 meses para CET-CF y CF, respectivamente.

Con respecto a la combinación de Cetuximab con radioterapia, los estudios preclínicos han demostrado que Cetuximab mejoró la radiosensibilidad de las células tumorales que expresan EGFR in vitro y en xenoinjertos tumorales y que la repoblación de células tumorales epiteliales después de la exposición a la radiación se relacionó con la activación y expresión de EGFR. Cetuximab también mejoró la eficacia de la quimiorradioterapia con docetaxel en xenoinjertos de adenocarcinoma humano.

Justificación del estudio LEOPARD-II El cáncer de esófago es un tumor muy agresivo y una de las enfermedades malignas más frecuentes en todo el mundo.

Las opciones de tratamiento son variadas y van desde la quimioterapia hasta la radioterapia y varias técnicas quirúrgicas. Sin embargo, las tasas de supervivencia global para esta enfermedad siguen siendo bajas. Durante los últimos años antes del desarrollo del protocolo, la combinación de cetuximab con quimioterapia o radioterapia estándar se había investigado principalmente en ensayos clínicos centrados en el cáncer colorrectal y/o de cabeza y cuello. Los resultados obtenidos de estos estudios habían sido muy alentadores y condujeron al inicio de una investigación clínica activa en pacientes con cáncer de esófago con inhibición de anticuerpos del EGFR. Los primeros datos en esta indicación fueron alentadores y mostraron que cetuximab podría agregarse de manera segura a la quimiorradiación para pacientes con cáncer de esófago con los primeros indicios de eficacia. En base a las experiencias con cetuximab en cáncer colorrectal y en combinación con radioterapia en cáncer de cabeza y cuello, el objetivo del estudio LEOPARD-II fue evaluar la viabilidad de un tratamiento combinado de cetuximab con 5-FU en infusión continua, cisplatino y radioterapia en pacientes con cáncer de esófago y para evaluar si las tasas de supervivencia general podrían aumentar mediante la adición de una terapia dirigida a EGFR.