Lopullinen radiokemoterapia plus/miinus setuksimabi ei-leikkauskelpoisessa paikallisesti edenneessä ruokatorven syövässä

Ruokatorven syöpä on erittäin aggressiivinen kasvain, joka on kuolemaan johtava suurimmalle osalle potilaista. Maailmanlaajuisesti ruokatorven syöpä on kuudenneksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti. Itse asiassa maha- ja ruokatorven syövät yhdessä aiheuttivat lähes 1,3 miljoonaa uutta tapausta ja 980 000 kuolemaa maailmanlaajuisesti vuonna 2000 – enemmän kuin keuhko-, rinta- tai paksusuolensyöpä. Kirurgisten tekniikoiden ja hoidon edistymisen myötä ruokatorven syövän ennuste on parantunut hitaasti viime vuosikymmeninä. Viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste oli kuitenkin noin 14 % LEOPARD-II-protokollan kehittämishetkellä, joten eloonjääminen oli heikkoa jopa verrattuna 1970-luvun surkeisiin eloonjäämislukuihin (4 %). Tämän valitettavan alhaisen eloonjäämisasteen taustalla ovat ennen kaikkea vaikeudet syövän havaitsemisessa pitkälle edenneessä vaiheessa, sillä yli 50 prosentilla potilaista, joilla on ei-leikkausvaiheessa oleva sairaus tai etäpesäkkeitä, on rajallinen eloonjääminen pelkällä palliatiivisella kemoterapialla potilailla, joilla on etäpesäkkeitä tai ei-leikkauskelpoisia. sairaus.

On selvää, että tarvitaan lisästrategioita ruokatorven syövän systeemisten hoitovaihtoehtojen parantamiseksi.

Paikallisesti edenneen ruokatorven syövän optimaalinen hoito, joka on mahdollisesti parannettavissa oleva sairaus, on kiistanalainen. Useiden ei-satunnaistettujen yhteistoiminnallisten ryhmäkokeiden perusteella samanaikainen sisplatiinipohjainen kemosäteilyhoito tai leikkaus yksinään edustaa hyväksyttävää hoitostandardia potilaille, joilla on resekoitavia kasvaimia.

Metastaattinen tai ei-leikkattava ruokatorven syöpä havaitaan puhkeamisvaiheessa yli 50 %:lla potilaista, ja sitä pidetään parantumattomana. Protokollan kehittämisen aikaan kemoterapia oli palliatiivista, mikä paransi elämänlaatua ja dysfagiaa 60–80 %:lla potilaista. Tyypilliset kliiniset ja radiografiset vasteet kestivät alle 4 kuukautta, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 8-10 kuukautta.

Yhdistelmäkemoterapioiden on osoitettu olevan parempia kuin paras tukihoito ja kemoterapia, joka annetaan yksinään, ja satunnaiset potilaat saavuttavat täydellisen vasteen (0–11 %). Kuitenkin jopa yhdistelmähoito-ohjelmilla keskimääräinen eloonjäämisaika jäi alle 10 kuukauteen.

Syövän molekyylipatogeneesin parempi ymmärtäminen on helpottanut uusien aineiden kehittämistä, jotka on suunniteltu kohdistamaan syövän kehitykseen ja etenemiseen liittyviä kriittisiä reittejä. Epidermaalisella kasvutekijäreseptorilla (EGFR) on ratkaiseva rooli kasvaimen kasvussa. EGFR-riippuvainen signalointi liittyy solujen lisääntymiseen, apoptoosiin, angiogeneesiin ja metastaattisen leviämiseen.

EGFR:n yli-ilmentymisen on toistuvasti osoitettu ennustavan huonoa ennustetta sekä ruokatorven levyepiteelikarsinoomassa että gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinoomassa. EGFR-salpaus monoklonaalisten vasta-aineiden (setuksimabi, matuzumabi ja panitumumabi) ja tyrosiinikinaasin estäjien (gefitinibi, erlotinibi) kautta on osoittautunut lupaaviksi todisteiksi kliinisestä hyödystä kliinisissä tutkimuksissa.

Setuksimabi on kohdennettu terapeuttinen aine, kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti EGFR:ään suurella affiniteetilla, sisälsi reseptorin ja estää ligandeja vuorovaikuttamasta reseptorien kanssa ja estää siten tehokkaasti ligandin aiheuttaman EGFR:n fosforylaation. Lisäksi setuksimabin on havaittu voimistavan kemoterapian ja sädehoidon vaikutuksia kokeellisissa järjestelmissä. Setuksimabin annoksen (alkuannos 400 mg/m2 ja myöhemmät viikoittaiset annokset 250 mg/m2) on havaittu olevan yleisesti turvallinen ja tehokas useissa tutkimuksissa, joissa on tehty suuria EGFR:ää ilmentäviä kasvaintyyppejä. Näitä olivat kolorektaalisyöpä ja pään ja kaulan okasolusyöpä, ja setuksimabia annettiin joko yhdistelmätutkimuksissa kemoterapian ja sädehoidon kanssa tai monoterapiana.

Kahdessa vaiheen I tutkimuksessa ennen LEOPARD-II:ta EGFR-ohjatut vasta-aineet olivat osoittaneet aktiivisuutta potilailla, joilla oli ruokatorven syöpä. Humanisoidun EGFR-monoklonaalisen vasta-aineen (mAb) EMD72000 vaiheen I tutkimuksessa yhdellä potilaalla, jolla oli metastaattinen, esikäsitelty levyepiteelisyöpä, oli kestävä, 6 kuukauden osittainen vaste.

Lisäksi vaiheen I kokeessa täysin ihmisen EGFR-mAb:llä oli raportoitu stabiilista sairaudesta 7 kuukauden ajan yhdellä ruokatorven syöpäpotilaalla. Prekliiniset ja nämä varhaiset kliiniset tutkimukset viittasivat ruokatorven syövän EGFR-vasta-aineiden mahdolliseen aktiivisuuteen ja minimaaliseen toksisuuteen.

Lisäksi satunnaistetussa faasissa II verrattiin sisplatiini + 5-FU (CF) sisplatiini + 5-FU + setuksimabi (CET-CF) (n = 62). Setuksimabi ei lisännyt asteen 3/4 toksisuutta lukuun ottamatta ihottumaa (6 % vs. 0 %) ja ripulia (16 % vs. 0 %). Kokonaisvasteprosentti oli 19 % CET-CF- ja 13 % CF-haaroissa, ja taudinhallintaosuudet olivat vastaavasti 75 % ja 57 %. Keskimääräinen etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani oli 5,9 ja 3,6 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisen mediaani 9,5 ja 5,5 kuukautta CET-CF:n ja CF:n osalta.

Mitä tulee setuksimabin ja sädehoidon yhdistelmään, prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että setuksimabi lisäsi EGFR:ää ilmentävien kasvainsolujen säteilyherkkyyttä in vitro ja tuumoriksenografteissa, ja epiteelisolujen uudelleenpopulaatio säteilylle altistuksen jälkeen liittyi solujen aktivoitumiseen ja ilmentymiseen. EGFR. Setuksimabi lisäsi myös dosetakselin kemoradioterapian tehoa ihmisen adenokarsinooman ksenografteissa.

LEOPARD-II-tutkimuksen perustelut Ruokatorven syöpä on erittäin aggressiivinen kasvain ja yksi yleisimmistä pahanlaatuisista sairauksista maailmanlaajuisesti.

Hoitovaihtoehdot ovat erilaisia ​​ja vaihtelevat kemoterapiasta sädehoitoon ja useisiin kirurgisiin tekniikoihin. Tästä huolimatta yleiset eloonjäämisluvut tästä taudista ovat edelleen heikkoja. Setuksimabin ja tavanomaisen kemoterapian tai sädehoidon yhdistelmää oli viime vuosina ennen protokollan kehittämistä tutkittu pääasiassa kliinisissä tutkimuksissa, joissa keskityttiin paksusuolen ja/tai pään ja kaulan syöpään. Näistä tutkimuksista saadut tulokset olivat olleet erittäin rohkaisevia ja johtaneet aktiivisen kliinisen tutkimuksen aloittamiseen ruokatorven syöpäpotilailla, joilla on vasta-aineesto EGFR:ää. Ensimmäiset tiedot tästä käyttöaiheesta olivat rohkaisevia ja osoittivat, että setuksimabia voitiin turvallisesti lisätä ruokatorven syöpäpotilaiden kemosäteilyhoitoon ensimmäisillä vihjeillä tehosta. Setuksimabista saatujen kokemusten perusteella kolorektaalisyövän hoidossa ja yhdessä sädehoidon kanssa pään ja kaulan syövän hoidossa LEOPARD-II-tutkimuksen tavoitteena oli arvioida setuksimabin yhdistelmähoidon toteutettavuutta jatkuvan infuusio-5-FU:n, sisplatiinin ja sädehoidon kanssa. ruokatorven syöpää sairastaville potilaille ja arvioimaan, voitaisiinko kokonaiseloonjäämislukuja lisätä lisäämällä EGFR-kohdennettua hoitoa.