ドビチニブの第一選択活性および腎細胞癌における遺伝子変化との相関 (DILIGENCE-1)

この前向き、単一センター、非無作為化、非盲検、第 II 相試験の目的は、未治療の進行性腎細胞癌患者集団におけるドビチニブの活性を評価することです。

背景: 過去 10 年半ば以前は、進行性 RCC 患者に対する唯一の全身療法は免疫療法 (インターロイキン 2 およびインターフェロン アルファ) でしたが、有効性は限られており、多くの副作用がありました。 2006 年以来、進行性腎細胞癌の治療用に 6 つの標的療法が FDA に登録されています。抗VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ）、抗VEGF抗体ベバシズマブ（インターフェロンα併用）、mTOR阻害剤（エベロリムスおよびテムシロリムス）です。 これらの治療法は、この病気の患者にとってかなり進歩した結果をもたらしますが、残念ながら治癒を意味するものではありません。 標準的な一次治療（スニチニブ）で治療された患者の全生存期間中央値は2年強で、この薬剤を受けた患者のPFS中央値はわずか11カ月です。 これは、画像上の顕著な腫瘍増殖によって証明されるように、被験者が標準的な第一選択チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）治療に対する耐性を獲得するまでにかかる一般的な期間は 1 年未満であることを意味します。

進行性腎細胞癌患者に対する治療選択肢は最近急速に進歩しているにもかかわらず、生存率を改善し、転移性疾患患者の最終的な治療目標に向けて前進するために、この疾患を持つ患者にとってより効果的な治療選択肢に対するニーズは依然として満たされていません。治す。 入手可能なデータは、ドビチニブが転移性RCCにおいて非常に有効な薬剤であることを示唆しています。 重度の前治療を受けたRCC集団において有効性がある場合、第一選択の設定に進められたときに、その活性がかなり高まることが期待されるだろう。

ドビチニブは、主に腫瘍の増殖と生存を媒介する 3 つの受容体である血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR)、線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR) に対して作用する広範囲の標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。 ）。 ドビチニブの際立った特徴（他の抗VEGFR TKIと比較して）は、そのFGFR阻害です。 線維芽細胞増殖因子受容体 1 (FGFR1) 経路の上方制御は転移性 RCC で実証されており、抗 VEGFR 療法に対する耐性の仮定されたメカニズムです。 これが、以前の抗VEGFR療法で治療を受けた被験者においてドビチニブが活性を示す理由の1つであると考えられている。 FGFR阻害を（ドビチニブを使用して）第一選択の設定に進めれば、FGFRのアップレギュレーションによって獲得される耐性の発現を予防または遅延できることが期待されます。 これにより、被験者が一次治療をより長期間継続できるようになり、そうすることでこのグループの患者の生存率と転帰が改善されることを期待しています。

ドビチニブは、高度に前治療を受けた転移性腎細胞癌患者を対象に研究されており、これらの第 I/II 相試験では非常に活性が高いように見えます。 重度の前治療を受けたRCC集団に有効性があるのであれば、第一選択の設定に進めたときにさらに活性が高まる可能性がある。

RCC患者をリスク階層化するための優れた予後マーカーはありますが、使用可能なさまざまな薬剤のそれぞれがどの患者に最適であるかを判断するための予測マーカーが不足しています。 したがって、この疾患における創薬研究には、将来の研究に役立つ可能性のある予測バイオマーカーを特定するためのバイオマーカー分析が不可欠です。 この研究はまた、RCCの生物学およびドビチニブの作用機序との関連性から選択された一連の目的遺伝子の増幅/欠失状態を(FISHを使用して)調査することを目的としています。 これらの遺伝子の増幅/欠失は、DNA 配列決定を使用してさらに検証されます。 これらの目的の遺伝子の状態は、ドビチニブで治療されたこれらの被験者の転帰と相関します。

この研究の仮説は、ドビチニブが進行性RCC患者に第一選択で投与された場合に抗腫瘍活性を示し、この活性がFGFR遺伝子増幅状態と相関するというものである。

主な目的は、未治療の進行性腎細胞癌患者集団におけるドビチニブの活性を評価することです。

二次的な目的:

• この患者集団における FGFR-1、-2、-3 の遺伝子増幅状態を判定するには
• 臨床効果の測定値と FGFR 遺伝子増幅状態の間の相関の強さを測定するため
• 安全性をさらに評価するには

探索的な目的:

• ドビチニブで治療されたこの被験者グループにおける腎細胞癌の生物学に関連する遺伝子の増幅/欠失を評価するため。
• 遺伝子増幅状態を DNA 遺伝子配列と相関付けるため。
• ドビチニブに対する耐性のメカニズムを解明するために、同じ被験者からの原発サンプルと転移サンプルの間の腫瘍遺伝子状態の違いを評価し、治療後の生検で再度評価する。
• 骨転移と痛みに対するドビチニブの効果を評価する。

研究的治療: オークランド広域地域の患者 30 人は、疾患の進行、許容できない毒性、患者の離脱または死亡まで、ドビチニブ (500 mg 経口投与、5 日間投与/2 日間休薬) で治療されます。

一次分析は、20 件の進行および/または死亡イベントが発生したときに実行されます。 この研究では中間有効性解析は計画されていません。 ただし、独立したデータ監視委員会 (DMC) がデータ収集 (有害事象情報の分析を含む) を検討し、研究中の指定された時点で会合します。

来院スケジュール：患者は治療中、3週間ごとに来院します。 腫瘍反応の評価は、第 54 週までは 9 週間ごとに行われ、その後は疾患が進行するまで 12 週間ごとに行われます (疾患進行までの推定期間の中央値 = 16 か月)。 すべての患者が治験治療を完了したら、20件の死亡事象が発生してから約2か月後まで患者の追跡調査を3か月ごとに継続します。

各患者について、研究には治療前（スクリーニングとベースライン）、治療、フォローアップの 3 つの段階があります。

治療前段階 (スクリーニング/ベースライン): 患者は、研究関連の手順の前に、署名済みのインフォームドコンセントフォーム (ICF) を提出する必要があります。 適格性を評価するために 28 日間のスクリーニング期間が与えられます。 放射線学的評価 (頭部、胸部、腹部、骨盤の CT) と RECIST v1.1 を使用したベースライン腫瘍測定が実行されます。 その他のスクリーニングおよびベースライン評価には、心機能、パフォーマンスステータス評価 (ECOG および WHO)、身体検査 (頬腔を含む)、身長、体重、バイタルサインを評価するための ECG および心エコー図が含まれます。 臨床検査には、血液学、化学、アミラーゼ、リパーゼ、血清脂質プロファイル、凝固、尿検査、甲状腺機能、心臓酵素、および妊娠検査（該当する場合）が含まれます。 疾患固有の情報、病歴、併用薬、Heng 基準に従った予後グループ、人口統計データなどの一般的な医療情報も収集されます。

治療段階：患者は病気の進行、耐えられない毒性、または離脱まで治療を継続するため、この研究には固定された治療期間はありません。 研究への参加と研究治療の開始後、患者はサイクル 1 の 1 日目、8 日目、および 15 日目に来院し、その後の各サイクルの 1 日目に来院する必要があります。 患者は、サイクル 1 の 1 日目に治験治療の初回投与を受けます。 研究サイクルは 21 日の期間として定義されます。

腫瘍反応は、登録後 54 週まで 3 サイクルごとに評価され、その後は疾患の進行が記録されるまで 4 サイクルごとに評価されます。 ECOG パフォーマンス ステータスは、各サイクルの 1 日目に評価されます。 有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、併用薬、バイタルサイン、身体検査、体重、血液学的および生化学的評価、尿検査、甲状腺機能および心筋酵素の収集などの安全性評価が定期的に実施されます。 臨床的に必要な場合には、ECG、アミラーゼ、リパーゼ、血清脂質、凝固が測定されます。 心エコー検査は臨床上の指示に応じて 12 週目と 24 週目に行われます。 保存用の血漿はサイクル 1 および 3 の 1 日目に採取されます。骨転移のある参加者は、1、2、および 13 週目の 1 日目に C-テロペプチド検査のために血漿が採取され、生活の質に関するアンケート (FACT- BP) の 4 つの時点:第 1、2、4、および 13 週目の 1 日目。

治療終了 (EOT) 訪問は、ドビチニブの最後の投与から約 7 日後に行われます。 この訪問では、次の評価が実行され、次のデータが収集されます：身体検査、ECOGパフォーマンスステータス、体重、バイタルサイン、有害事象、併用薬、抗腫瘍療法、血液学、生化学、アミラーゼおよびリパーゼの測定。

安全性の追跡調査：試験治療を中止したすべての患者は、ドビチニブの最後の投与から 30 日以内に安全性の追跡調査を受けることになります。 安全性評価には、AE、SAE、バイタルサイン、併用薬、および新しい抗腫瘍療法の収集が含まれます。 進行した患者には、ドビチニブの最後の投与から少なくとも10日後、新たな抗がん療法が開始される前に、腫瘍の追加の生検サンプル（任意）を提供するよう求められます。

有効性の追跡調査：進行以外の理由で治験治療を中止した患者は、疾患の進行が記録されるまで、治療を継続する患者と同じスケジュールで放射線評価を継続します。

生存追跡調査：治験治療を中止した患者は、死亡するか、患者が追跡調査を失うか、生存追跡調査の同意を撤回するまで、臨床訪問または電話による3か月ごとの生存追跡調査が行われる。 さらなる治療は研究者の裁量によって行われます。

統計的方法: すべてのデータは、平均、中央値、または割合として記述的に表示されます。 ドビチニブの初回投与から病気の進行または死亡までの無増悪生存期間および全生存期間は、カプランマイヤー法を使用して決定されます。 PFS、OS、ベースラインバイオマーカー状態、および FGFR 遺伝子増幅状態の間の相関関係は、Spearman の rho を使用して測定されます。 反復測定の一般化推定方程式 (GEE) も、ベースラインと比較したバイオマーカー増幅状態の変化の重要性をテストするために使用されます。 反復測定構造を使用した順序ロジスティック回帰分析を適用して、治療期間中の骨の痛みのコントロールをベースラインと比較します。

サンプルサイズの計算と予想される期間：第一選択の設定でインターフェロンと比較した第III相試験で研究された場合、スニチニブについて報告された奏効率（RR）は約31％で、95％CIは26～36％の範囲でした（Motzer） 、ＮＥＪＭ ３５６：１１５、２００７）。 この第 II 相試験の目標サンプルサイズは 30 人で、これはドビチニブの RR がスニチニブの範囲内に収まるという仮定に基づいています。 このようなサンプルサイズでは、RECIST 1.1 を使用したドビチニブ RR の有病率は、95% の確率で 15 パーセントポイントに及ぶ精度で測定されます。