Aktivita dovitinibu 1. linie a korelace s genetickými změnami u RCC (DILIGENCE-1)

Účelem této prospektivní, jednocentrové, nerandomizované, otevřené studie fáze II, bude zhodnotit aktivitu dovitinibu v dosud neléčené populaci pacientů s pokročilým RCC.

Východiska: Před polovinou minulého desetiletí byla jedinou systémovou terapií pacientů s pokročilým RCC imunoterapie (interleukin-2 a interferon-alfa) s omezenou účinností a řadou vedlejších účinků. Od roku 2006 existuje 6 cílených terapií, které byly registrovány FDA pro léčbu pokročilého RCC; anti-VEGFR tyrosinkinázové inhibitory (sunitinib, sorafenib a pazopanib), anti-VEGF protilátka bevacizumab (s interferonem-alfa) a mTOR inhibitory (everolimus a temsirolimus). Tyto léčby mají u pacientů s tímto onemocněním výrazně pokročilé výsledky, ale bohužel nepředstavují vyléčení. Medián celkového přežití u pacientů léčených standardní terapií první volby (sunitinib) je něco málo přes 2 roky a medián PFS u subjektů užívajících tuto látku je pouze 11 měsíců. To znamená, že typická doba, za kterou si subjekty vyvinou rezistenci na standardní léčbu inhibitorem tyrozinkinázy první linie (TKI), jak je doloženo významným růstem nádoru při zobrazování, je méně než 1 rok.

Navzdory nedávnému rychlému pokroku v možnostech léčby pacientů s pokročilým RCC stále existuje neuspokojená potřeba účinnějších terapeutických možností pro pacienty s tímto onemocněním, aby se zlepšilo přežití a učinily kroky ke konečnému cíli léčby u pacientů s metastatickým onemocněním. lék. Dostupné údaje naznačují, že dovitinib je velmi aktivní látkou u metastatického RCC. Pokud má účinnost v silně předléčené populaci RCC, dalo by se očekávat, že bude podstatně aktivnější, když se přesune do první linie.

Dovitinib je široce cílený inhibitor tyrosinkinázy receptoru (TKI) primárně aktivní proti třem receptorům, které zprostředkovávají růst a přežití nádoru: receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR) a receptor fibroblastového růstového faktoru (FGFR ). Charakteristickým rysem dovitinibu (ve srovnání s jinými anti-VEGFR TKI) je jeho inhibice FGFR. Up-regulace dráhy receptoru fibroblastového růstového faktoru 1 (FGFR1) byla prokázána u metastatického RCC a je postulovaným mechanismem rezistence k anti-VEGFR terapiím. To je považováno za jeden z důvodů, proč má dovitinib aktivitu u subjektů léčených předchozí anti-VEGFR terapií. Pokud posuneme inhibici FGFR vpřed do nastavení první linie (pomocí dovitinibu), doufáme, že budeme schopni zabránit nebo oddálit rozvoj rezistence získané prostřednictvím up-regulace FGFR. Doufáme, že to umožní subjektům zůstat na terapii první linie mnohem déle, a tím zlepšit přežití a výsledky pro tuto skupinu pacientů.

Dovitinib byl studován u silně předléčených subjektů s metastatickým RCC a v těchto studiích fáze I/II se jeví jako velmi aktivní. Pokud má účinnost v silně předléčené populaci RCC, je možné, že bude aktivnější, když se přesune do první linie.

I když máme dobré prognostické markery pro stratifikaci rizik u subjektů s RCC, chybí zde prediktivní markery, které by nás vedly k tomu, kterým pacientům nejlépe poslouží každé z různých dostupných činidel. Je proto nezbytné, aby studie vývoje léčiv u tohoto onemocnění měly doprovodnou analýzu biomarkerů, aby bylo možné identifikovat potenciálně užitečné prediktivní biomarkery pro budoucí výzkum. Tato studie si také klade za cíl prozkoumat (pomocí FISH) stav amplifikace/delece řady zájmových genů vybraných pro jejich význam pro biologii RCC a mechanismus účinku dovitinibu. Amplifikace/delece těchto genů bude dále validována pomocí sekvenování DNA. Stav těchto sledovaných genů bude korelovat s výsledky těchto subjektů léčených dovitinibem.

Hypotézou této studie je, že dovitinib bude vykazovat protinádorovou aktivitu, pokud bude podáván subjektům s pokročilým RCC v první linii a že tato aktivita bude korelovat se stavem amplifikace genu FGFR.

Primárním cílem je zhodnotit aktivitu dovitinibu v dosud neléčené populaci pacientů s pokročilým RCC.

Sekundární cíle:

• Stanovit stav amplifikace genu pro FGFR-1,-2,-3 v této populaci pacientů
• Změřit sílu korelace mezi mírou klinické účinnosti a stavem amplifikace genu FGFR
• K dalšímu hodnocení bezpečnosti

Průzkumné cíle:

• Vyhodnotit amplifikace/delece genů souvisejících s biologií RCC u této skupiny subjektů léčených dovitinibem.
• Korelovat stav amplifikace genu se sekvencí genu DNA.
• Vyhodnotit rozdíly ve stavu nádorového genu mezi primárními a metastatickými vzorky od stejného subjektu a znovu na biopsii po léčbě k objasnění mechanismů rezistence na dovitinib.
• Vyhodnotit účinky dovitinibu na kostní metastázy a bolest.

Vyšetřovací léčba: Třicet pacientů z oblasti většího Aucklandu bude léčeno dovitinibem (500 mg p.o. o.d., 5 dní na/2 dny bez léčby) až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, vysazení pacienta nebo úmrtí.

Primární analýza bude provedena, když dojde k 20 progresi a/nebo úmrtí. Pro tuto studii není plánována žádná prozatímní analýza účinnosti. Nezávislý výbor pro monitorování dat (DMC) však posoudí sběr dat (včetně analýzy informací o nežádoucích účincích) a sejde se v určených časových bodech během studie.

Plán návštěv: Pacienti budou během léčby navštěvovat kliniku každé 3 týdny. Hodnocení odpovědi nádoru bude probíhat každých 9 týdnů až do týdne 54, poté každých 12 týdnů až do progrese onemocnění (odhadovaný medián doby do progrese onemocnění = 16 měsíců). Jakmile všichni pacienti dokončí studijní léčbu, budou pacienti nadále sledováni 3 měsíce až do přibližně 2 měsíců poté, co došlo k 20 úmrtím.

Pro každého pacienta budou ve studii tři samostatné fáze: předléčba (screening a základní linie), léčba a následné sledování.

Fáze před léčbou (screening/výchozí stav): Pacient musí před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií poskytnout podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF). Pro posouzení způsobilosti je povoleno zkušební období 28 dní. Bude provedeno radiologické vyšetření (CT hlavy, hrudníku, břicha a pánve) a základní měření nádoru pomocí RECIST v1.1. Další screeningová a základní vyšetření zahrnují EKG a echokardiogram pro posouzení srdeční funkce, hodnocení stavu výkonnosti (ECOG & WHO), fyzikální vyšetření (včetně dutiny ústní), výšku, váhu a vitální funkce. Laboratorní vyšetření zahrnují hematologii, chemii, amylázu, lipázu, profil sérových lipidů, koagulaci, analýzu moči, funkci štítné žlázy, srdeční enzymy a těhotenský test (pokud je použit). Budou také shromažďovány informace specifické pro onemocnění, obecné lékařské informace včetně anamnézy, souběžných léků, prognostické skupiny podle Hengových kritérií a demografických údajů.

Léčebná fáze: Tato studie nemá fixní trvání léčby, protože pacienti budou pokračovat v léčbě až do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity nebo vysazení. Po zařazení do studie a zahájení studijní léčby by měl pacient místo navštívit 1., 8. a 15. den během cyklu 1, poté 1. den každého následujícího cyklu. Pacienti dostanou svou první dávku studijní léčby v den 1, cyklus 1. Studijní cyklus je definován jako období 21 dnů.

Nádorová odpověď bude hodnocena každé 3 cykly po registraci do 54. týdne, poté každé 4 cykly až do zdokumentované progrese onemocnění. Výkonnostní stav ECOG bude hodnocen 1. den každého cyklu. Běžně se provádějí hodnocení bezpečnosti včetně shromažďování nežádoucích příhod (AE), závažných nežádoucích příhod (SAE), souběžných léků, vitálních funkcí, fyzikálního vyšetření, hmotnosti, hematologických a biochemických hodnocení, analýzy moči, funkce štítné žlázy a srdečních enzymů. Pokud je to klinicky indikováno, budou měřeny EKG, amyláza, lipáza, sérové ​​lipidy a koagulace. Echokardiogram bude proveden ve 12. a 24. týdnu a podle klinické indikace. Plazma pro skladování bude odebrána v den 1 cyklů 1 a 3. Účastníkům s kostními metastázami bude odebrána plazma pro testování C-telopeptidu v den 1 týdne 1, 2 a 13 a vyplní dotazník kvality života (FACT- BP) ve 4 časových bodech: v den 1 týdnů 1, 2, 4 a 13.

Návštěva na konci léčby (EOT) se uskuteční přibližně 7 dní po poslední dávce dovitinibu. Při této návštěvě budou provedena následující hodnocení a shromážděna následující data: fyzikální vyšetření, výkonnostní stav ECOG, hmotnost, vitální funkce, nežádoucí účinky, souběžná medikace, antineoplastické terapie, hematologie, biochemie, měření amylázy a lipázy.

Sledování bezpečnosti: Všichni pacienti, kteří přeruší léčbu ve studii, podstoupí bezpečnostní následnou návštěvu do 30 dnů od poslední dávky dovitinibu. Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat shromažďování AE, SAE, vitálních funkcí, souběžné medikace a jakýchkoli nových antineoplastických terapií. Pacienti s progresí budou vyzváni, aby poskytli (nepovinný) další bioptický vzorek svého nádoru, a to nejméně 10 dní po poslední dávce dovitinibu, ale před zahájením jakékoli nové protinádorové léčby.

Sledování účinnosti: Pacienti, kteří přeruší studijní léčbu z jiných důvodů, než je progrese, budou i nadále podstupovat radiologická vyšetření za použití stejného schématu jako u pacientů, kteří zůstávají na léčbě, až do zdokumentované progrese onemocnění.

Sledování přežití: Pacienti, kteří přerušili studijní léčbu, budou sledováni z hlediska přežití každé 3 měsíce klinickými návštěvami nebo telefonickým hovorem, dokud nenastane smrt, pacient není ztracen ve sledování nebo neodvolá souhlas se sledováním kvůli přežití. Další léčba bude na uvážení zkoušejícího.

Statistické metody: Všechny údaje budou prezentovány popisně jako průměry, mediány nebo podíly. Přežití bez progrese a celkové přežití od první dávky dovitinibu do progrese onemocnění nebo smrti bude stanoveno pomocí Kaplan-Meierovy metody. Korelace mezi PFS, OS a výchozím stavem biomarkerů a také stavem amplifikace genu FGFR bude měřena pomocí Spearmanova rho. Zobecněné odhadovací rovnice (GEE) pro opakovaná měření budou také použity k testování významnosti změn stavu amplifikace biomarkerů vzhledem k výchozí hodnotě. Obvyklá logistická regresní analýza využívající strukturu opakovaných měření bude použita pro porovnání kontroly bolesti kostí během léčebného období vzhledem k výchozí hodnotě.

Výpočet velikosti vzorku a očekávaná doba trvání: Míra odpovědi (RR) hlášená pro sunitinib, když byla studována ve studii fáze III oproti interferonu v nastavení první linie, byla přibližně 31 %, s 95% CI v rozmezí od 26 do 36 % (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). Cílová velikost vzorku v této studii fáze II je 30, což bylo založeno na předpokladu, že RR pro dovitinib bude spadat do rozmezí sunitinibu. Při takové velikosti vzorku bude prevalence dovitinibu RR pomocí RECIST 1.1 měřena s přesností, která sahá až na 15 procentních bodů, s 95% pravděpodobností.