Erstlinienaktivität von Dovitinib und Korrelation mit genetischen Veränderungen beim RCC (DILIGENCE-1)

Der Zweck dieser prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie an einem einzigen Zentrum besteht darin, die Aktivität von Dovitinib in der therapienaiven Population von Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu bewerten.

Hintergrund: Bis Mitte des letzten Jahrzehnts war die einzige systemische Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem RCC eine Immuntherapie (Interleukin-2 und Interferon-alpha) mit begrenzter Wirksamkeit und einer Vielzahl von Nebenwirkungen. Seit 2006 gab es sechs zielgerichtete Therapien, die von der FDA für die Behandlung von fortgeschrittenem RCC registriert wurden; die Anti-VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib), der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab (mit Interferon-alpha) und die mTOR-Inhibitoren (Everolimus und Temsirolimus). Diese Behandlungen haben für Patienten mit dieser Krankheit deutlich bessere Ergebnisse erzielt, stellen aber leider keine Heilung dar. Das mittlere Gesamtüberleben für Patienten, die mit einer Standard-Erstlinientherapie (Sunitinib) behandelt werden, beträgt etwas mehr als 2 Jahre und das mittlere PFS für Patienten, die dieses Mittel erhalten, beträgt nur 11 Monate. Dies bedeutet, dass die typische Zeit, die Probanden benötigen, um eine Resistenz gegen die standardmäßige Erstlinienbehandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zu entwickeln, was durch ein signifikantes Tumorwachstum in der Bildgebung nachgewiesen wird, weniger als ein Jahr beträgt.

Trotz der jüngsten schnellen Fortschritte bei den Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem RCC besteht immer noch ein ungedeckter Bedarf an wirksameren Therapieoptionen für Patienten mit dieser Krankheit, um das Überleben zu verbessern und Schritte in Richtung des ultimativen Behandlungsziels für Patienten mit metastasierender Erkrankung zu unternehmen – Heilung. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Dovitinib ein sehr wirksamer Wirkstoff bei metastasiertem RCC ist. Wenn es in der stark vorbehandelten RCC-Population wirksam ist, würde man erwarten, dass es wesentlich aktiver ist, wenn es in die Erstlinientherapie überführt wird.

Dovitinib ist ein breit wirksamer Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der hauptsächlich gegen drei Rezeptoren aktiv ist, die das Wachstum und Überleben von Tumoren vermitteln: den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR), den aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR). ). Ein Unterscheidungsmerkmal von Dovitinib (im Vergleich zu anderen Anti-VEGFR-TKIs) ist seine FGFR-Hemmung. Eine Hochregulierung des Signalwegs des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 1 (FGFR1) wurde bei metastasiertem RCC nachgewiesen und ist ein postulierter Mechanismus der Resistenz gegen Anti-VEGFR-Therapien. Es wird angenommen, dass dies einer der Gründe dafür ist, dass Dovitinib bei Patienten, die zuvor mit Anti-VEGFR-Therapien behandelt wurden, Wirkung zeigt. Wenn wir die FGFR-Hemmung in die Erstlinientherapie überführen (durch den Einsatz von Dovitinib), hoffen wir, die durch die FGFR-Hochregulierung erworbene Resistenzentwicklung verhindern oder verzögern zu können. Wir hoffen, dass dies es den Probanden ermöglicht, viel länger in der Erstlinientherapie zu bleiben und dadurch das Überleben und die Ergebnisse für diese Patientengruppe zu verbessern.

Dovitinib wurde an stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem RCC untersucht und scheint in diesen Phase-I/II-Studien sehr aktiv zu sein. Wenn es in der stark vorbehandelten RCC-Population wirksam ist, ist es möglich, dass es aktiver ist, wenn es in die Erstlinientherapie überführt wird.

Während wir über gute prognostische Marker zur Risikostratifizierung von RCC-Patienten verfügen, mangelt es an prädiktiven Markern, die uns dabei helfen könnten, welche Patienten mit den verschiedenen zur Verfügung stehenden Wirkstoffen am besten versorgt sind. Daher ist es unerlässlich, dass Arzneimittelentwicklungsstudien für diese Krankheit eine begleitende Biomarkeranalyse umfassen, um potenziell nützliche prädiktive Biomarker für zukünftige Forschungen zu identifizieren. Diese Studie zielt auch darauf ab, (mittels FISH) den Amplifikations-/Deletionsstatus verschiedener Gene von Interesse zu untersuchen, die aufgrund ihrer Relevanz für die Biologie des RCC und den Wirkungsmechanismus von Dovitinib ausgewählt wurden. Die Amplifikation/Deletion dieser Gene wird mittels DNA-Sequenzierung weiter validiert. Der Status dieser interessierenden Gene wird mit den Ergebnissen dieser mit Dovitinib behandelten Probanden korreliert.

Die Hypothese dieser Studie ist, dass Dovitinib eine Antitumoraktivität zeigt, wenn es Patienten mit fortgeschrittenem RCC in der Erstlinientherapie verabreicht wird, und dass diese Aktivität mit dem FGFR-Genamplifikationsstatus korreliert.

Das Hauptziel besteht darin, die Aktivität von Dovitinib in der therapienaiven Population von Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu bewerten.

Sekundäre Ziele:

• Bestimmung des Genamplifikationsstatus für FGFR-1,-2,-3 in dieser Patientenpopulation
• Um die Stärke der Korrelation zwischen Messungen der klinischen Wirksamkeit und dem FGFR-Genamplifikationsstatus zu messen
• Zur weiteren Bewertung der Sicherheit

Explorationsziele:

• Zur Beurteilung von Amplifikationen/Deletionen für Gene im Zusammenhang mit der RCC-Biologie in dieser Gruppe von mit Dovitinib behandelten Probanden.
• Korrelation des Genamplifikationsstatus mit der DNA-Gensequenz.
• Bewertung der Unterschiede im Tumorgenstatus zwischen Primär- und Metastasenproben desselben Probanden und erneut einer Biopsie nach der Behandlung, um Mechanismen der Resistenz gegen Dovitinib aufzuklären.
• Bewertung der Wirkung von Dovitinib auf Knochenmetastasen und Schmerzen.

Prüfbehandlung: Dreißig Patienten aus der Großregion Auckland werden mit Dovitinib (500 mg p.o. o.d., 5 Tage an/2 Tage frei) behandelt, bis die Krankheit fortschreitet, eine inakzeptable Toxizität auftritt, der Patient abbricht oder stirbt.

Die primäre Analyse wird durchgeführt, wenn 20 Progressions- und/oder Todesereignisse aufgetreten sind. Für diese Studie ist keine vorläufige Wirksamkeitsanalyse geplant. Allerdings wird ein unabhängiges Data Monitoring Committee (DMC) die Datenerhebung (einschließlich der Analyse der Informationen zu unerwünschten Ereignissen) überprüfen und zu bestimmten Zeitpunkten während der Studie zusammentreten.

Besuchsplan: Während der Behandlung nehmen die Patienten alle 3 Wochen an Klinikbesuchen teil. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgt alle 9 Wochen bis zur 54. Woche und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit (geschätzte mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit = 16 Monate). Sobald alle Patienten die Studienbehandlung abgeschlossen haben, werden die Patienten weiterhin alle drei Monate nachuntersucht, bis etwa zwei Monate nach dem Auftreten von 20 Todesereignissen.

Für jeden Patienten gibt es drei separate Phasen der Studie: Vorbehandlung (Screening und Baseline), Behandlung und Nachsorge.

Vorbehandlungsphase (Screening/Baseline): Der Patient muss vor jedem studienbezogenen Eingriff eine unterzeichnete Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) vorlegen. Zur Beurteilung der Eignung ist ein Screening-Zeitraum von 28 Tagen zulässig. Es werden eine radiologische Untersuchung (CT von Kopf, Brust, Bauch und Becken) und eine Basistumormessung mit RECIST v1.1 durchgeführt. Weitere Screening- und Basisuntersuchungen umfassen EKG und Echokardiogramm zur Beurteilung der Herzfunktion, Leistungsstatusbewertung (ECOG und WHO), körperliche Untersuchung (einschließlich der Mundhöhle), Größe, Gewicht und Vitalfunktionen. Zu den Laboruntersuchungen gehören Hämatologie, Chemie, Amylase, Lipase, Serumlipidprofil, Gerinnung, Urinanalyse, Schilddrüsenfunktion, Herzenzyme und Schwangerschaftstest (falls zutreffend). Krankheitsspezifische Informationen, allgemeine medizinische Informationen einschließlich Krankengeschichte, Begleitmedikamente, Prognosegruppe gemäß Heng-Kriterien und demografische Daten werden ebenfalls erfasst.

Behandlungsphase: Diese Studie hat keine feste Behandlungsdauer, da die Patienten die Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer unerträglichen Toxizität oder einem Entzug fortsetzen. Nach der Aufnahme in die Studie und dem Beginn der Studienbehandlung sollte der Patient die Klinik an Tag 1, 8 und 15 während Zyklus 1 und dann an Tag 1 jedes folgenden Zyklus besuchen. Die Patienten erhalten ihre erste Dosis der Studienbehandlung am ersten Tag, Zyklus 1. Ein Studienzyklus ist als Zeitraum von 21 Tagen definiert.

Das Ansprechen des Tumors wird alle 3 Zyklen nach der Registrierung bis Woche 54 und dann alle 4 Zyklen bis zur dokumentierten Krankheitsprogression bewertet. Der ECOG-Leistungsstatus wird am ersten Tag jedes Zyklus beurteilt. Sicherheitsbewertungen werden routinemäßig durchgeführt, einschließlich der Erfassung von unerwünschten Ereignissen (UE), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE), Begleitmedikamenten, Vitalfunktionen, körperlicher Untersuchung, Gewicht, hämatologischer und biochemischer Beurteilung, Urinanalyse, Schilddrüsenfunktion und Herzenzymen. Bei klinischer Indikation werden EKG, Amylase, Lipase, Serumlipide und Gerinnung gemessen. Ein Echokardiogramm wird in den Wochen 12 und 24 sowie nach klinischer Indikation durchgeführt. Plasma zur Lagerung wird am ersten Tag der Zyklen 1 und 3 gesammelt. Bei Teilnehmern mit Knochenmetastasen wird am ersten Tag der Wochen 1, 2 und 13 Plasma für C-Telopeptid-Tests gesammelt und sie füllen einen Fragebogen zur Lebensqualität aus (FACT- BP) zu 4 Zeitpunkten: am Tag 1 der Wochen 1, 2, 4 und 13.

Der Besuch am Ende der Behandlung (EOT) findet etwa 7 Tage nach der letzten Dovitinib-Dosis statt. Bei diesem Besuch werden die folgenden Beurteilungen durchgeführt und die folgenden Daten gesammelt: körperliche Untersuchung, ECOG-Leistungsstatus, Gewicht, Vitalfunktionen, unerwünschte Ereignisse, Begleitmedikation, antineoplastische Therapien, Hämatologie, Biochemie, Amylase- und Lipasemessungen.

Sicherheits-Nachuntersuchung: Alle Patienten, die die Studienbehandlung abbrechen, werden innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dovitinib-Dosis einer Sicherheits-Nachuntersuchung unterzogen. Zu den Sicherheitsbewertungen gehört die Erfassung von UE, SAEs, Vitalfunktionen, Begleitmedikamenten und allen neuen antineoplastischen Therapien. Patienten, bei denen es zu einer Progression kommt, werden gebeten, mindestens 10 Tage nach der letzten Dovitinib-Dosis, aber bevor neue Krebstherapien eingeleitet werden, eine (optionale) zusätzliche Biopsieprobe ihres Tumors abzugeben.

Wirksamkeits-Follow-up: Bei Patienten, die die Studienbehandlung aus anderen Gründen als der Progression abbrechen, werden bis zum dokumentierten Fortschreiten der Krankheit weiterhin radiologische Untersuchungen durchgeführt, wobei der gleiche Zeitplan wie bei Patienten angewendet wird, die die Behandlung fortsetzen.

Überlebens-Follow-up: Patienten, die die Studienbehandlung abgebrochen haben, werden alle 3 Monate durch klinische Besuche oder Telefonanrufe auf ihr Überleben hin überwacht, bis der Tod eintritt, der Patient für die Nachsorge nicht mehr zur Verfügung steht oder die Einwilligung zur Nachsorge für das Überleben widerruft. Die weitere Behandlung liegt im Ermessen des Prüfarztes.

Statistische Methoden: Alle Daten werden deskriptiv als Mittelwerte, Mediane oder Anteile dargestellt. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von der ersten Dovitinib-Dosis bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod werden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode bestimmt. Die Korrelation zwischen PFS, OS und Baseline-Biomarker-Status sowie dem FGFR-Genamplifikationsstatus wird mit Spearmans Rho gemessen. Generalisierte Schätzgleichungen (GEE) für wiederholte Messungen werden auch verwendet, um die Signifikanz von Änderungen im Biomarker-Amplifikationsstatus im Vergleich zum Ausgangswert zu testen. Eine ordinale logistische Regressionsanalyse unter Verwendung einer Struktur mit wiederholten Messungen wird angewendet, um die Knochenschmerzkontrolle über den Behandlungszeitraum im Vergleich zum Ausgangswert zu vergleichen.

Berechnung der Stichprobengröße und erwartete Dauer: Die für Sunitinib berichtete Ansprechrate (RR), wenn sie in einer Phase-III-Studie im Vergleich zu Interferon in der Erstlinientherapie untersucht wurde, betrug etwa 31 %, mit einem 95 %-KI zwischen 26 und 36 % (Motzer). , NEJM 356: 115, 2007). Die angestrebte Stichprobengröße in dieser Phase-II-Studie beträgt 30, was auf der Annahme basierte, dass der RR für Dovitinib im Bereich von Sunitinib liegen würde. Bei einer solchen Stichprobengröße wird die Prävalenz von Dovitinib RR mithilfe von RECIST 1.1 mit einer Genauigkeit von 15 Prozentpunkten und einer Wahrscheinlichkeit von 95 % gemessen.