1.-linje aktivitet av dovitinib og korrelasjon med genetiske endringer i RCC (DILIGENCE-1)

Formålet med denne prospektive, enkeltsenter, ikke-randomiserte, åpne fase II-studien vil evaluere aktiviteten til dovitinib i den behandlingsnaive populasjonen av pasienter med avansert RCC.

Bakgrunn: Før midten av forrige tiår var den eneste systemiske behandlingen for pasienter med avansert RCC immunterapi (interleukin-2 og interferon-alfa) med begrenset effektivitet og en rekke bivirkninger. Siden 2006 har det vært 6 målrettede terapier som er FDA-registrert for behandling av avansert RCC; anti-VEGFR-tyrosinkinase-hemmere (sunitinib, sorafenib og pazopanib), anti-VEGF-antistoffet bevacizumab (med interferon-alfa) og mTOR-hemmere (everolimus og temsirolimus). Disse behandlingene har betydelig avanserte resultater for pasienter med denne sykdommen, men de representerer dessverre ikke kurer. Median total overlevelse for pasienter behandlet med en standard førstelinjebehandling (sunitinib) er litt over 2 år og median PFS for forsøkspersoner som får dette middelet er bare 11 måneder. Dette betyr at den typiske tiden det tar for forsøkspersoner å utvikle resistens mot standard førstelinjebehandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), som dokumentert av betydelig tumorvekst ved bildediagnostikk, er under 1 år.

Til tross for de siste raske fremskritt i behandlingsalternativene for pasienter med avansert RCC, er det fortsatt et udekket behov for mer effektive terapeutiske alternativer for pasienter med denne sykdommen for å forbedre overlevelsen og ta skritt mot det endelige behandlingsmålet for pasienter med metastatisk sykdom - kurere. Tilgjengelige data tyder på at dovitinib er et svært aktivt middel ved metastatisk RCC. Hvis det har effekt i den tungt forbehandlede RCC-populasjonen, kan man forvente at den er betydelig mer aktiv når den flyttes videre til førstelinjeinnstillingen.

Dovitinib er en bredt målrettet reseptor tyrosinkinasehemmer (TKI) primært aktiv mot tre reseptorer som medierer tumorvekst og overlevelse: vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR), plateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) og fibroblastvekstfaktorreseptor (FGFR). ). Et kjennetegn ved dovitinib (sammenlignet med andre anti-VEGFR TKI) er dets FGFR-hemming. Oppregulering av fibroblastvekstfaktorreseptor 1 (FGFR1)-veien har blitt demonstrert i metastatisk RCC og er en postulert mekanisme for resistens mot anti-VEGFR-terapier. Dette antas å være en av grunnene til at dovitinib har aktivitet hos personer behandlet med tidligere anti-VEGFR-behandlinger. Hvis vi flytter FGFR-hemmingen videre til førstelinjeinnstillingen (ved å bruke dovitinib), håper vi å kunne forhindre eller forsinke utviklingen av resistens oppnådd gjennom FGFR-oppregulering. Vi håper dette kan tillate forsøkspersoner å forbli på førstelinjebehandling mye lenger og dermed forbedre overlevelsen og resultatene for denne gruppen pasienter.

Dovitinib har blitt studert i sterkt forhåndsbehandlede personer med metastatisk RCC, og i disse fase I/II-studiene ser det veldig aktivt ut. Hvis den har effekt i den sterkt forhåndsbehandlede RCC-populasjonen, er det mulig at den vil være mer aktiv når den flyttes videre til førstelinjeinnstillingen.

Mens vi har gode prognostiske markører for å risikostratifisere forsøkspersoner med RCC, er det mangel på prediktive markører for å veilede oss om hvilke pasienter som er best tjent med hvert av de forskjellige midlene som er tilgjengelige for bruk. Det er derfor viktig at medikamentutviklingsstudier i denne sykdommen har ledsagende biomarkøranalyse for å identifisere potensielt nyttige prediktive biomarkører for fremtidig forskning. Denne studien tar også sikte på å utforske (ved å bruke FISH) amplifikasjons-/slettingsstatusen til utvalg av gener av interesse, valgt for deres relevans for biologien til RCC og virkningsmekanismen til dovitinib. Amplifikasjon/delesjon av disse genene vil bli ytterligere validert ved bruk av DNA-sekvensering. Statusen til disse genene av interesse vil være korrelert med resultatene til disse pasientene behandlet med dovitinib.

Hypotesen for denne studien er at dovitinib vil vise antitumoraktivitet når det administreres til personer med avansert RCC i førstelinjeinnstillingen, og at denne aktiviteten vil korrelere med FGFR-genamplifikasjonsstatus.

Hovedmålet er å evaluere aktiviteten til dovitinib i den behandlingsnaive populasjonen av pasienter med avansert RCC.

Sekundære mål:

• For å bestemme genamplifikasjonsstatusen for FGFR-1,-2,-3 i denne pasientpopulasjonen
• Å måle styrken på korrelasjonen mellom mål på klinisk effekt og FGFR-genamplifikasjonsstatus
• For ytterligere å vurdere sikkerheten

Utforskende mål:

• For å vurdere for amplifikasjoner/delesjoner for gener relatert til RCC-biologi i denne gruppen av individer behandlet med dovitinib.
• For å korrelere genamplifikasjonsstatus med DNA-gensekvens.
• For å evaluere forskjeller i tumorgenstatus mellom primære og metastatiske prøver fra samme individ og igjen på biopsi etter behandling for å belyse mekanismer for resistens mot dovitinib.
• For å evaluere effekten av dovitinib på benmetastaser og smerte.

Utredningsbehandling: Tretti pasienter fra Auckland-regionen vil bli behandlet med dovitinib (500 mg p.o. o.d., 5 dager på/2 dager fri) inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, pasientavbrudd eller død.

Den primære analysen vil bli utført når 20 progresjons- og/eller dødshendelser har inntruffet. Det er ikke planlagt noen foreløpig effektanalyse for denne studien. Imidlertid vil en uavhengig dataovervåkingskomité (DMC) gjennomgå datainnsamlingen (inkludert å analysere informasjonen om uønskede hendelser) og møtes på angitte tidspunkter i løpet av studien.

Besøksplan: Pasienter vil delta på klinikkbesøk hver 3. uke mens de er på behandling. Tumorresponsvurderinger vil skje hver 9. uke frem til uke 54, deretter hver 12. uke frem til sykdomsprogresjon (estimert median tid til sykdomsprogresjon = 16 måneder). Når alle pasientene har fullført studiebehandlingen, vil pasientene fortsette å følges opp 3 måneder frem til ca. 2 måneder etter at 20 dødsfall har inntruffet.

For hver pasient vil det være tre separate faser i studien: forbehandling (screening & baseline), behandling og oppfølging.

Førbehandlingsfase (Screening/Baseline): Pasienten må gi et signert skjema for informert samtykke (ICF) før enhver studierelatert prosedyre. En screeningperiode på 28 dager er tillatt for å vurdere kvalifisering. Radiologisk evaluering (CT av hode, bryst, mage og bekken) og baseline tumormåling ved bruk av RECIST v1.1 vil bli utført. Andre screening- og baselinevurderinger inkluderer EKG og ekkokardiogram for å vurdere hjertefunksjon, vurdering av ytelsesstatus (ECOG & WHO), fysisk undersøkelse (inkludert munnhulen), høyde, vekt og vitale tegn. Laboratorieundersøkelser inkluderer hematologi, kjemi, amylase, lipase, serumlipidprofil, koagulasjon, urinanalyse, skjoldbruskkjertelfunksjon, hjerteenzymer og graviditetstest (hvis aktuelt). Sykdomsspesifikk informasjon, generell medisinsk informasjon inkludert sykehistorie, samtidige medisiner, prognostisk gruppe i henhold til Heng-kriterier og demografiske data vil også bli samlet inn.

Behandlingsfase: Denne studien har ikke en fast behandlingsvarighet, da pasienter vil fortsette behandlingen inntil sykdomsprogresjon, utålelig toksisitet eller seponering. Etter studieinkludering og initiering av studiebehandling, bør pasienten besøke stedet på dag 1, 8 og 15 under syklus 1, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus. Pasientene vil ha sin første dose studiebehandling på dag 1, syklus 1. En studiesyklus er definert som en periode på 21 dager.

Tumorrespons vil bli evaluert hver 3. syklus etter registrering frem til uke 54, deretter hver 4. syklus til dokumentert sykdomsprogresjon. ECOG-ytelsesstatus vil bli vurdert på dag 1 i hver syklus. Sikkerhetsvurderinger utføres rutinemessig, inkludert innsamling av uønskede hendelser (AE), alvorlige bivirkninger (SAE), samtidige medisiner, vitale tegn, fysisk undersøkelse, vekt, hematologiske og biokjemiske vurderinger, urinanalyse, skjoldbruskkjertelfunksjon og hjerteenzymer. EKG, amylase, lipase, serumlipider og koagulasjon vil bli målt dersom det er klinisk indisert. Et ekkokardiogram vil bli utført i uke 12 og 24, og som klinisk indisert. Plasma for lagring vil bli samlet inn på dag 1 av syklus 1 og 3. Deltakere med benmetastaser vil få plasma samlet inn for C-telopeptidtesting på dag 1 i uke 1, 2 og 13, og vil fylle ut et livskvalitetsspørreskjema (FAKTA- BP) på 4 tidspunkter: på dag 1 i uke 1, 2, 4 og 13.

End of Treatment (EOT)-besøket vil finne sted ca. 7 dager etter siste dose av dovitinib. Ved dette besøket vil følgende vurderinger bli utført og følgende data samlet inn: fysisk undersøkelse, ECOG-ytelsesstatus, vekt, vitale tegn, bivirkninger, samtidige medisiner, antineoplastiske terapier, hematologi, biokjemi, amylase- og lipasemålinger.

Sikkerhetsoppfølging: Alle pasienter som avbryter studiebehandling vil ha et sikkerhetsoppfølgingsbesøk innen 30 dager etter siste dose dovitinib. Sikkerhetsvurderinger vil inkludere innsamling av AE, SAE, vitale tegn, samtidige medisiner og eventuelle nye antineoplastiske terapier. Pasienter som utvikler seg vil bli invitert til å gi en (valgfri) ekstra biopsiprøve av svulsten, minst 10 dager etter siste dose av dovitinib, men før nye kreftbehandlinger settes i gang.

Effektoppfølging: Pasienter som avbryter studiebehandlingen av andre årsaker enn progresjon, vil fortsette å ha røntgenologiske vurderinger, med samme tidsplan som for pasienter som fortsetter i behandling, inntil sykdomsprogresjon er dokumentert.

Overlevelsesoppfølging: Pasienter som har avbrutt studiebehandling vil bli fulgt opp for overlevelse hver 3. måned ved kliniske besøk eller telefonoppringing inntil døden inntreffer, pasienten er tapt for oppfølging, eller trekker tilbake samtykke til oppfølging for overlevelse. Videre behandling vil være etter etterforskerens skjønn.

Statistiske metoder: Alle data vil bli presentert beskrivende som gjennomsnitt, medianer eller proporsjoner. Progresjonsfri og total overlevelse fra første dose dovitinib til sykdomsprogresjon eller død vil bli bestemt ved bruk av metoden til Kaplan-Meier. Korrelasjonen mellom PFS, OS og baseline biomarkørstatus samt FGFR-genamplifikasjonsstatus vil bli målt ved bruk av Spearmans rho. Generaliserte estimeringslikninger (GEE) for gjentatte mål vil også bli brukt for å teste betydningen av endringer i biomarkøramplifikasjonsstatus i forhold til baseline. Ordinal logistisk regresjonsanalyse ved bruk av en gjentatt målstruktur vil bli brukt for å sammenligne bensmertekontroll over behandlingsperioden i forhold til baseline.

Prøvestørrelsesberegning og forventet varighet: Responsraten (RR) rapportert for sunitinib, når den ble studert i en fase III-studie versus interferon i førstelinjeinnstillingen, var omtrent 31 %, med en 95 % CI fra 26 til 36 % (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). Målprøvestørrelsen i denne fase II-studien er 30, som var basert på antakelsen om at RR for dovitinib ville falle innenfor området for sunitinib. Med en slik prøvestørrelse vil prevalensen av dovitinib RR ved bruk av RECIST 1.1 måles med en presisjon som strekker seg til 15 prosentpoeng, med 95 % sannsynlighet.