Активность довитиниба первой линии и корреляция с генетическими изменениями при ПКР (DILIGENCE-1)

Целью этого проспективного, одноцентрового, нерандомизированного, открытого исследования фазы II является оценка активности довитиниба в популяции пациентов с распространенным ПКР, ранее не получавших лечения.

Актуальность: До середины прошлого десятилетия единственной системной терапией для пациентов с распространенным ПКР была иммунотерапия (интерлейкин-2 и интерферон-альфа) с ограниченной эффективностью и множеством побочных эффектов. С 2006 г. было зарегистрировано 6 таргетных методов лечения распространенного ПКР, зарегистрированных FDA; ингибиторы тирозинкиназы против VEGFR (сунитиниб, сорафениб и пазопаниб), антитело против VEGF бевацизумаб (с интерфероном-альфа) и ингибиторы mTOR (эверолимус и темсиролимус). Эти методы лечения имеют значительно улучшенные результаты для пациентов с этим заболеванием, но, к сожалению, они не представляют излечения. Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших стандартную терапию первой линии (сунитиниб), составляет немногим более 2 лет, а медиана ВБП для пациентов, получающих этот препарат, составляет всего 11 месяцев. Это означает, что типичное время, которое требуется субъектам для развития устойчивости к стандартному лечению ингибиторами тирозинкиназы (TKI) первой линии, о чем свидетельствует значительный рост опухоли при визуализации, составляет менее 1 года.

Несмотря на недавние быстрые успехи в вариантах лечения пациентов с распространенным ПКР, все еще существует неудовлетворенная потребность в более эффективных терапевтических вариантах для пациентов с этим заболеванием, чтобы улучшить выживаемость и сделать шаги к конечной цели лечения пациентов с метастатическим заболеванием - излечивать. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что довитиниб является очень активным средством при метастатическом ПКР. Если он эффективен в популяции пациентов с ПКР, получавших ранее интенсивное лечение, можно было бы ожидать, что он будет значительно более активен, когда его переведут в режим первой линии.

Довитиниб является ингибитором тирозинкиназы широкого спектра действия (TKI), в первую очередь активным в отношении трех рецепторов, которые опосредуют рост и выживаемость опухоли: рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR). ). Отличительной особенностью довитиниба (по сравнению с другими ИТК против VEGFR) является его ингибирование FGFR. Повышающая регуляция пути рецептора 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) была продемонстрирована при метастатическом ПКР и является постулируемым механизмом резистентности к терапии против VEGFR. Считается, что это одна из причин, по которой довитиниб проявляет активность у субъектов, получавших предшествующую терапию против VEGFR. Если мы переместим ингибирование FGFR вперед в режим первой линии (используя довитиниб), мы надеемся, что сможем предотвратить или отсрочить развитие резистентности, приобретаемой в результате повышающей регуляции FGFR. Мы надеемся, что это может позволить субъектам оставаться на терапии первой линии намного дольше и тем самым улучшить выживаемость и результаты для этой группы пациентов.

Довитиниб изучался у пациентов с метастатическим ПКР, предварительно получавших интенсивное лечение, и в этих исследованиях фазы I/II он выглядит очень активным. Если он будет эффективен в популяции пациентов с ПКР, получающих интенсивное предварительное лечение, возможно, он будет более активным, когда его переместят в режим первой линии.

Несмотря на то, что у нас есть хорошие прогностические маркеры для стратификации риска у пациентов с ПКР, нам не хватает прогностических маркеров, которые помогли бы нам определить, каких пациентов лучше всего лечить с помощью каждого из различных агентов, доступных для использования. Поэтому крайне важно, чтобы исследования по разработке лекарств от этого заболевания сопровождались сопутствующим анализом биомаркеров для выявления потенциально полезных прогностических биомаркеров для будущих исследований. Это исследование также направлено на изучение (с помощью FISH) статуса амплификации/делеции ряда представляющих интерес генов, отобранных с учетом их значимости для биологии ПКР и механизма действия довитиниба. Амплификация/удаление этих генов будет дополнительно проверена с помощью секвенирования ДНК. Состояние этих представляющих интерес генов будет коррелировать с исходами у этих субъектов, получавших довитиниб.

Гипотеза этого исследования заключается в том, что довитиниб будет демонстрировать противоопухолевую активность при введении субъектам с распространенным ПКР в качестве терапии первой линии и что эта активность будет коррелировать со статусом амплификации гена FGFR.

Основная цель состоит в том, чтобы оценить активность довитиниба в популяции пациентов с распространенным ПКР, ранее не получавших лечения.

Второстепенные цели:

• Чтобы определить статус амплификации гена для FGFR-1,-2,-3 в этой популяции пациентов
• Измерить силу корреляции между показателями клинической эффективности и статусом амплификации гена FGFR.
• Для дальнейшей оценки безопасности

Исследовательские цели:

• Для оценки амплификации/делеций генов, связанных с биологией ПКР, в этой группе субъектов, получавших довитиниб.
• Сопоставить статус амплификации гена с последовательностью гена ДНК.
• Оценить различия в статусе гена опухоли между первичными и метастатическими образцами от одного и того же субъекта, а также снова в биопсии после лечения, чтобы выяснить механизмы устойчивости к довитинибу.
• Оценить влияние довитиниба на метастазы в кости и боль.

Исследуемое лечение: 30 пациентов из Окленда будут получать довитиниб (500 мг перорально, 5 дней приема/2 дня перерыва) до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, синдрома отмены или смерти пациента.

Первичный анализ будет выполнен, когда произойдет 20 случаев прогрессирования и/или смерти. Для этого исследования не планируется промежуточный анализ эффективности. Однако независимый комитет по мониторингу данных (DMC) рассмотрит сбор данных (включая анализ информации о нежелательных явлениях) и будет встречаться в определенные моменты времени в ходе исследования.

График посещений: во время лечения пациенты будут посещать клинику каждые 3 недели. Оценку ответа опухоли будут проводить каждые 9 недель до 54-й недели, а затем каждые 12 недель до прогрессирования заболевания (оценочное среднее время до прогрессирования заболевания = 16 месяцев). После того, как все пациенты завершили исследуемое лечение, пациенты будут продолжать наблюдаться каждые 3 месяца примерно до 2 месяцев после того, как произошло 20 летальных исходов.

Для каждого пациента в исследовании будет три отдельных этапа: предварительная обработка (скрининг и исходный уровень), лечение и последующее наблюдение.

Фаза перед лечением (скрининг/исходный уровень): пациент должен предоставить подписанную форму информированного согласия (ICF) перед любой процедурой, связанной с исследованием. Для оценки соответствия требованиям предоставляется период проверки продолжительностью 28 дней. Будет проведена рентгенологическая оценка (КТ головы, грудной клетки, брюшной полости и таза) и измерение исходного уровня опухоли с использованием RECIST v1.1. Другие скрининговые и исходные оценки включают ЭКГ и эхокардиограмму для оценки функции сердца, оценку функционального состояния (ECOG и ВОЗ), физикальное обследование (включая ротовую полость), определение роста, веса и основных показателей жизнедеятельности. Лабораторные исследования включают гематологию, химию, амилазу, липазу, профиль липидов сыворотки, коагуляцию, анализ мочи, функцию щитовидной железы, сердечные ферменты и тест на беременность (если применимо). Также будет собираться информация о конкретном заболевании, общая медицинская информация, включая историю болезни, сопутствующие лекарства, прогностическую группу в соответствии с критериями Хенга и демографические данные.

Фаза лечения: это исследование не имеет фиксированной продолжительности лечения, поскольку пациенты будут продолжать терапию до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или отмены. После включения в исследование и начала исследуемого лечения пациенту следует посетить центр на 1, 8 и 15 день в течение 1 цикла, а затем в 1 день каждого последующего цикла. Пациенты получат первую дозу исследуемого препарата в День 1, Цикл 1. Учебный цикл определяется как период в 21 день.

Ответ опухоли будет оцениваться каждые 3 цикла после регистрации до 54-й недели, затем каждые 4 цикла до документально подтвержденного прогрессирования заболевания. Статус производительности ECOG будет оцениваться в 1-й день каждого цикла. Регулярно проводятся оценки безопасности, включая сбор информации о нежелательных явлениях (НЯ), серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), сопутствующих лекарствах, показателях жизнедеятельности, физикальном обследовании, весе, гематологических и биохимических оценках, анализе мочи, функции щитовидной железы и сердечных ферментах. При наличии клинических показаний измеряют ЭКГ, амилазу, липазу, липиды сыворотки и коагуляцию. Эхокардиограмма будет выполнена через 12 и 24 недели и по клиническим показаниям. Плазма для хранения будет собираться в 1-й день циклов 1 и 3. У участников с метастазами в костях будет собрана плазма для тестирования C-телопептида в 1-й день недель 1, 2 и 13, и они должны будут заполнить анкету качества жизни (FACT- АД) в 4 временных точках: в 1-й день 1-й, 2-й, 4-й и 13-й недель.

Визит в конце лечения (EOT) состоится примерно через 7 дней после приема последней дозы довитиниба. Во время этого визита будут проведены следующие оценки и собраны следующие данные: физикальное обследование, состояние работоспособности по шкале ECOG, вес, основные показатели жизнедеятельности, нежелательные явления, сопутствующие лекарства, противоопухолевая терапия, гематология, биохимия, измерения амилазы и липазы.

Последующее наблюдение за безопасностью: все пациенты, прекратившие прием исследуемого препарата, должны пройти контрольный визит в течение 30 дней после приема последней дозы довитиниба. Оценка безопасности будет включать сбор НЯ, СНЯ, основных показателей жизнедеятельности, сопутствующих лекарств и любых новых противоопухолевых методов лечения. Пациентам с прогрессирующим заболеванием будет предложено предоставить (необязательно) дополнительный образец биопсии своей опухоли не менее чем через 10 дней после приема последней дозы довитиниба, но до начала любой новой противоопухолевой терапии.

Последующее наблюдение за эффективностью. Пациенты, прекратившие прием исследуемого препарата по причинам, отличным от прогрессирования, будут продолжать проходить рентгенологические обследования по тому же графику, что и пациенты, продолжающие лечение, до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания.

Последующее наблюдение за выживаемостью: пациенты, прекратившие исследуемое лечение, будут проверяться на предмет выживаемости каждые 3 месяца с помощью визитов к врачу или телефонного звонка до тех пор, пока не наступит смерть, пациент не будет потерян для последующего наблюдения или не отзовет согласие на последующее наблюдение для выживания. Дальнейшее лечение остается на усмотрение следователя.

Статистические методы: все данные будут представлены описательно в виде средних значений, медиан или пропорций. Выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость с момента введения первой дозы довитиниба до прогрессирования заболевания или смерти определяют с помощью метода Каплана-Мейера. Корреляция между ВБП, ОВ и исходным статусом биомаркеров, а также статусом амплификации гена FGFR будет измеряться с использованием rho Спирмена. Обобщенные оценочные уравнения (GEE) для повторных измерений также будут использоваться для проверки значимости изменений в статусе амплификации биомаркеров по сравнению с исходным уровнем. Порядковый логистический регрессионный анализ с использованием структуры повторных измерений будет применяться для сравнения контроля над болью в костях в течение периода лечения по сравнению с исходным уровнем.

Расчет размера выборки и ожидаемая продолжительность. Частота ответа (RR), зарегистрированная для сунитиниба, при изучении в исследовании фазы III по сравнению с интерфероном в условиях первой линии, составила приблизительно 31%, с 95% ДИ в диапазоне от 26 до 36% (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). Целевой размер выборки в этом исследовании фазы II составляет 30 человек, что было основано на предположении, что ОР для довитиниба будет соответствовать диапазону сунитиниба. При таком размере выборки распространенность RR довитиниба с использованием RECIST 1.1 будет измеряться с точностью до 15 процентных пунктов с вероятностью 95%.