A dovitinib 1. vonalbeli aktivitása és korrelációja az RCC genetikai változásaival (DILIGENCE-1)

Ennek a prospektív, egyközpontú, nem randomizált, nyílt, II. fázisú vizsgálatnak a célja a dovitinib aktivitásának értékelése az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek kezelésében még nem kezelt populációjában.

Háttér: Az elmúlt évtized közepe előtt az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek egyetlen szisztémás terápiája az immunterápia (interleukin-2 és interferon-alfa) volt, korlátozott hatékonysággal és számos mellékhatással. 2006 óta 6 olyan célzott terápia létezik, amelyeket az FDA regisztrált az előrehaladott RCC kezelésére; az anti-VEGFR tirozin kináz inhibitorok (sunitinib, sorafenib és pazopanib), az anti-VEGF antitest bevacizumab (interferon-alfával) és az mTOR-gátlók (everolimus és temsirolimus). Ezek a kezelések jelentősen előrehaladottak a betegségben szenvedő betegeknél, de sajnos nem jelentenek gyógyulást. A standard első vonalbeli terápiával (szunitinib) kezelt betegek átlagos teljes túlélése valamivel több, mint 2 év, és az ezzel a szerrel kezelt betegek átlagos teljes túlélése mindössze 11 hónap. Ez azt jelenti, hogy az alanyoknál a szokásos első vonalbeli tirozin-kináz-gátló (TKI) kezeléssel szembeni rezisztencia kialakulásához szükséges átlagos idő, amit a képalkotás során tapasztalt jelentős tumornövekedés bizonyít, 1 év alatti.

Annak ellenére, hogy a közelmúltban gyorsan fejlődtek az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek kezelési lehetőségei, továbbra is kielégítetlen az igény az e betegségben szenvedő betegek hatékonyabb terápiás lehetőségeire a túlélés javítása és az áttétes betegségben szenvedő betegek végső kezelési céljának elérése érdekében. gyógymód. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a dovitinib nagyon aktív szer a metasztatikus RCC-ben. Ha hatásos az erősen előkezelt RCC-populációban, akkor várhatóan lényegesen aktívabb lesz, amikor az első vonalbeli beállításba kerül.

A dovitinib egy széles célú receptor tirozin kináz gátló (TKI), amely elsősorban három olyan receptor ellen aktív, amelyek a tumor növekedését és túlélését közvetítik: vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR), vérlemezke eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) és fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) ). A dovitinib megkülönböztető jellemzője (más anti-VEGFR TKI-khoz képest) az FGFR gátlása. A fibroblaszt növekedési faktor receptor 1 (FGFR1) útvonalának fokozódását kimutatták metasztatikus RCC-ben, és ez az anti-VEGFR terápiákkal szembeni rezisztencia feltételezett mechanizmusa. Ez az egyik oka annak, hogy a dovitinib hatásos azoknál az alanyoknál, akiket korábban anti-VEGFR terápiával kezeltek. Ha az FGFR-gátlást az első vonalbeli beállításba helyezzük (dovitinib alkalmazásával), akkor reméljük, hogy meg tudjuk akadályozni vagy késleltetni tudjuk az FGFR-up-szabályozás révén szerzett rezisztencia kialakulását. Reméljük, hogy ez lehetővé teszi az alanyok számára, hogy sokkal hosszabb ideig maradjanak az első vonalbeli terápiában, és ezáltal javítsák a túlélést és az eredményeket ezen betegcsoport esetében.

A dovitinibet erősen előkezelt, metasztatikus RCC-ben szenvedő alanyokon tanulmányozták, és ezekben az I/II. fázisú vizsgálatokban nagyon aktívnak tűnik. Ha hatásos az erősen előkezelt RCC-populációban, akkor lehetséges, hogy aktívabb lesz, ha az első vonalbeli beállításba kerül.

Jóllehet jó prognosztikai markereink vannak az RCC-ben szenvedő alanyok kockázati rétegezésére, hiányoznak a prediktív markerek, amelyek eligazítanák, hogy a rendelkezésre álló különböző szerek közül mely betegek számára a legmegfelelőbb. Ezért elengedhetetlen, hogy az ebben a betegségben végzett gyógyszerfejlesztési vizsgálatokhoz kísérő biomarker-analízis járuljon hozzá a potenciálisan hasznos prediktív biomarkerek azonosításához a jövőbeli kutatások számára. Ennek a tanulmánynak az is célja, hogy feltárja (FISH segítségével) az érdeklődésre számot tartó gének amplifikációs/deléciós állapotát, amelyeket az RCC biológiája és a dovitinib hatásmechanizmusa szempontjából választottak ki. Ezeknek a géneknek az amplifikációját/delécióját DNS-szekvenálással tovább validáljuk. Ezen érdeklődésre számot tartó gének állapota összefüggésben lesz a dovitinibbel kezelt alanyok kimenetelével.

E tanulmány hipotézise az, hogy a dovitinib daganatellenes aktivitást mutat, ha előrehaladott RCC-ben szenvedő alanyoknak adják be első vonalbeli beállításban, és ez az aktivitás korrelál az FGFR génamplifikációs állapotával.

Az elsődleges cél a dovitinib aktivitásának értékelése az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek kezelésében korábban nem részesült populációjában.

Másodlagos célok:

• Az FGFR-1,-2,-3 génamplifikációs állapotának meghatározása ebben a betegpopulációban
• A klinikai hatékonyság és az FGFR génamplifikációs állapot közötti összefüggés mérése
• A biztonság további értékeléséhez

Kutatási célok:

• Az RCC-biológiával kapcsolatos gének amplifikációi/delécióinak értékelése a dovitinibbel kezelt alanyok ebben a csoportjában.
• A génamplifikációs státusz és a DNS génszekvenciájának korrelációja.
• Az azonos alanyból származó primer és metasztatikus minták tumorgénstátuszában mutatkozó különbségek értékelése, valamint a kezelés utáni biopszia során a dovitinib-rezisztencia mechanizmusainak tisztázása.
• A dovitinib csontmetasztázisokra és fájdalomra gyakorolt ​​hatásának értékelése.

Vizsgálati kezelés: A nagyobb Auckland régióból harminc beteget kezelnek dovitinibbel (500 mg p.o. o.d., 5 nap be/2 nap szünet) a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, a beteg megvonásáig vagy haláláig.

Az elsődleges elemzést akkor kell elvégezni, ha 20 progresszió és/vagy haláleset történt. Ebben a vizsgálatban nem terveznek közbenső hatékonysági elemzést. Mindazonáltal egy független adatfigyelő bizottság (DMC) felülvizsgálja az adatgyűjtést (beleértve a nemkívánatos eseményekre vonatkozó információk elemzését is), és a vizsgálat során meghatározott időpontokban találkozik.

Látogatás ütemezése: A betegek a kezelés ideje alatt 3 hetente járnak klinikai látogatásra. A tumorválasz értékelésére 9 hetente kerül sor az 54. hétig, majd ezt követően 12 hetente a betegség progressziójáig (a betegség progressziójáig eltelt becsült medián idő = 16 hónap). Miután az összes beteg befejezte a vizsgálati kezelést, a betegeket továbbra is 3 havonta követik nyomon, körülbelül 2 hónapig a 20 haláleset bekövetkezte után.

Minden egyes beteg esetében három különálló fázis lesz a vizsgálatban: előkezelés (szűrés és alapállapot), kezelés és nyomon követés.

Kezelés előtti szakasz (szűrés/alapállapot): A páciensnek aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF) kell benyújtania a vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás előtt. A jogosultság értékelésére 28 napos szűrési időszak áll rendelkezésre. A RECIST v1.1 használatával radiológiai kiértékelést (a fej, mellkas, has és medence CT-jét) és kiindulási daganatmérést végeznek. Egyéb szűrések és kiindulási értékelések magukban foglalják az EKG-t és az echokardiogramot a szívműködés értékelésére, a teljesítmény állapotfelmérést (ECOG & WHO), a fizikális vizsgálatot (beleértve a szájüreget), a magasságot, a súlyt és az életjeleket. A laboratóriumi vizsgálatok magukban foglalják a hematológiai, kémiai, amiláz-, lipáz-, szérumlipid-profil-, koaguláció-, vizelet-, pajzsmirigy-működési, szívenzim-vizsgálatokat és terhességi tesztet (ha van). Betegségspecifikus információkat, általános egészségügyi információkat, beleértve a kórtörténetet, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, a Heng-kritériumok szerinti prognosztikai csoportot és a demográfiai adatokat is gyűjtik.

Kezelési szakasz: Ennek a vizsgálatnak nincs rögzített kezelési időtartama, mivel a betegek a betegség progressziójáig, az elviselhetetlen toxicitásig vagy a megvonásig folytatják a kezelést. A vizsgálatba való bevonást és a vizsgálati kezelés megkezdését követően a páciensnek az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján, majd minden következő ciklus 1. napján fel kell keresnie a helyszínt. A betegek az első adag vizsgálati kezelést az 1. ciklus 1. napján kapják meg. A tanulmányi ciklust 21 napos időszakként határozzák meg.

A tumorválaszt a regisztrációt követően 3 ciklusonként értékelik az 54. hétig, majd 4 ciklusonként a betegség dokumentált progressziójáig. Az ECOG teljesítmény állapotát minden ciklus 1. napján értékelik. A biztonsági értékeléseket rutinszerűen végzik, beleértve a nemkívánatos események (AE), súlyos mellékhatások (SAE), egyidejű gyógyszerek, életjelek, fizikális vizsgálat, testsúly, hematológiai és biokémiai értékelések, vizeletvizsgálatok, pajzsmirigyfunkciók és szívenzimek összegyűjtését. Az EKG-t, az amilázt, a lipázt, a szérum lipideket és a véralvadást mérik, ha klinikailag indokolt. A 12. és a 24. héten, klinikailag indokolt esetben echokardiogramot készítenek. A tárolásra szánt plazmát az 1. és 3. ciklus 1. napján gyűjtik. A csontmetasztázisokkal rendelkező résztvevők plazmáját az 1., 2. és 13. hét 1. napján C-telopeptid-teszthez gyűjtik, és kitöltenek egy életminőség-kérdőívet (FACT- BP) 4 időpontban: az 1., 2., 4. és 13. hét 1. napján.

A kezelés befejezése (EOT) látogatásra körülbelül 7 nappal a dovitinib utolsó adagja után kerül sor. Ezen a látogatáson a következő értékeléseket végzik el, és a következő adatokat gyűjtik össze: fizikális vizsgálat, ECOG teljesítmény állapot, testsúly, életjelek, nemkívánatos események, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, daganatellenes terápiák, hematológia, biokémia, amiláz és lipáz mérések.

Biztonsági nyomon követés: Minden olyan betegnél, aki abbahagyja a vizsgálati kezelést, biztonsági ellenőrzésen kell részt vennie a dovitinib utolsó adagját követő 30 napon belül. A biztonsági értékelések magukban foglalják az AE-k, SAE-k, életjelek, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és bármilyen új daganatellenes terápia összegyűjtését. Az előrehaladott betegeket felkérik, hogy adjanak (opcionális) további biopsziás mintát a daganatukból, legalább 10 nappal az utolsó dovitinib adag beadása után, de mielőtt bármilyen új rákellenes kezelést elkezdenek.

Hatékonyság nyomon követése: Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálati kezelést a progressziótól eltérő okok miatt hagyják abba, továbbra is radiológiai vizsgálatokat végeznek, ugyanazt az ütemtervet alkalmazva, mint a kezelésben maradó betegek esetében, egészen a betegség dokumentált progressziójáig.

Túlélési nyomon követés: Azokat a betegeket, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést, 3 havonta klinikai vizitekkel vagy telefonhívással követik nyomon a túlélést, amíg el nem következik, a beteg elveszik a nyomon követéstől, vagy visszavonja a túlélési nyomon követéshez adott beleegyezését. A további kezelésről a vizsgáló dönt.

Statisztikai módszerek: Minden adatot leíró módon, átlagként, mediánként vagy arányként kell megadni. A progressziómentes és a teljes túlélést a dovitinib első adagjától a betegség progressziójáig vagy haláláig a Kaplan-Meier módszerével határozzuk meg. A PFS, az OS és az alapvonal biomarker státusza, valamint az FGFR génamplifikációs állapot közötti összefüggést Spearman rho segítségével mérjük. Az ismételt mérésekhez általánosított becslési egyenleteket (GEE) is használnak a biomarker-amplifikációs állapot változásainak jelentőségének tesztelésére az alapvonalhoz képest. Ordinális logisztikus regressziós analízist alkalmazunk ismételt mérési struktúrát használva a csontfájdalom kontrolljának összehasonlítására a kezelési időszak alatt az alapvonalhoz képest.

A mintaméret kiszámítása és a várható időtartam: A szunitinib esetében jelentett válaszarány (RR) egy fázis III vizsgálatban az interferonnal szemben az első vonalbeli beállításban körülbelül 31%, a 95%-os CI 26 és 36% között volt (Motzer). , NEJM 356: 115, 2007). A II. fázisú vizsgálat célmintája 30, amely azon a feltételezésen alapult, hogy a dovitinib RR-értéke a szunitinib tartományába esik. Ilyen mintaméret mellett a dovitinib RR prevalenciáját a RECIST 1.1 használatával 15 százalékpontig terjedő pontossággal, 95%-os valószínűséggel mérik.