Atividade de 1ª linha de Dovitinibe e Correlação com Alterações Genéticas no CCR (DILIGENCE-1)
Dovitinibe em Carcinoma de Células Renais de 1ª Linha, uma Investigação do Status do GENe do Tumor e Correlação com a Eficácia - 1º Estudo Exploratório
O principal objetivo deste estudo é descobrir a utilidade do dovitinibe quando administrado como tratamento inicial a participantes com câncer renal avançado, que se espalhou para outras partes do corpo. A utilidade do dovitinibe será avaliada por: quanto tempo a doença é controlada enquanto os participantes estão recebendo o medicamento, a proporção de participantes que obtém uma redução no tamanho de seus tumores e quanto tempo os participantes vivem (tanto durante o tratamento com dovitinibe quanto em qualquer tratamento subsequente) terapia que podem receber).
Se os participantes tiverem doença secundária nos ossos, o estudo avaliará a utilidade do dovitinibe no controle desse local da doença. Além disso, este estudo procurará alterações na composição genética das células tumorais e verificará se algumas dessas alterações estão associadas a um benefício do dovitinib. O estudo também irá comparar e contrastar as mudanças genéticas nas células tumorais primárias com células de espécimes de tumores secundários e com células de espécimes de tumores retirados se a doença de um participante piorou. O objetivo deste último é identificar possíveis formas pelas quais o tumor se torna resistente ao medicamento em estudo.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo deste estudo de fase II prospectivo, de centro único, não randomizado, aberto, avaliará a atividade de dovitinibe na população virgem de tratamento de pacientes com CCR avançado.
Antecedentes: Até meados da década passada, a única terapia sistêmica para pacientes com CCR avançado era a imunoterapia (interleucina-2 e interferon-alfa) com eficácia limitada e uma infinidade de efeitos colaterais. Desde 2006, houve 6 terapias direcionadas que foram registradas pela FDA para o tratamento de CCR avançado; os anti-VEGFR inibidores da tirosina quinase (sunitinib, sorafenib e pazopanib), o anticorpo anti-VEGF bevacizumab (com interferon-alfa) e os inibidores mTOR (everolimus e temsirolimus). Esses tratamentos têm resultados significativamente avançados para pacientes com essa doença, mas infelizmente não representam cura. A sobrevida global mediana para pacientes tratados com uma terapia padrão de primeira linha (sunitinibe) é de pouco mais de 2 anos e a PFS mediana para indivíduos que recebem esse agente é de apenas 11 meses. Isso significa que o tempo típico que leva para os indivíduos desenvolverem resistência ao tratamento padrão com inibidores de tirosina quinase (TKI) de primeira linha, conforme evidenciado pelo crescimento tumoral significativo nas imagens, é inferior a 1 ano.
Apesar dos recentes avanços rápidos nas opções de tratamento para indivíduos com CCR avançado, ainda há uma necessidade não atendida de opções terapêuticas mais eficazes para pacientes com esta doença, de modo a melhorar a sobrevida e dar passos em direção ao objetivo final do tratamento para pacientes com doença metastática - cura. Os dados disponíveis sugerem que o dovitinibe é um agente muito ativo no CCR metastático. Se tiver eficácia na população de CCR fortemente pré-tratada, seria de esperar que fosse consideravelmente mais ativa quando avançasse para o cenário de primeira linha.
O dovitinibe é um inibidor de tirosina quinase (TKI) de receptor de amplo alvo, principalmente ativo contra três receptores que medeiam o crescimento e a sobrevivência do tumor: receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR). ). Uma característica distintiva do dovitinib (em comparação com outros anti-VEGFR TKI) é a inibição do FGFR. A regulação positiva da via do receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1) foi demonstrada no CCR metastático e é um mecanismo postulado de resistência às terapias anti-VEGFR. Pensa-se que esta seja uma das razões pelas quais o dovitinib tem atividade em indivíduos tratados com terapias anti-VEGFR anteriores. Se movermos a inibição do FGFR para a configuração de primeira linha (usando dovitinib), esperamos ser capazes de prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência adquirida através da regulação positiva do FGFR. Esperamos que isso possa permitir que os indivíduos permaneçam na terapia de primeira linha por muito mais tempo e, ao fazê-lo, melhore a sobrevida e os resultados desse grupo de pacientes.
O dovitinibe foi estudado em indivíduos fortemente pré-tratados com RCC metastático e, nesses estudos de fase I/II, parece muito ativo. Se tiver eficácia na população de CCR fortemente pré-tratada, é possível que seja mais ativa quando for transferida para o cenário de primeira linha.
Embora tenhamos bons marcadores de prognóstico para estratificar o risco de indivíduos com CCR, faltam marcadores preditivos para nos orientar sobre quais pacientes são mais bem atendidos com cada um dos diferentes agentes disponíveis para uso. Portanto, é imperativo que os estudos de desenvolvimento de medicamentos nesta doença tenham análise de biomarcadores associados para identificar biomarcadores preditivos potencialmente úteis para pesquisas futuras. Este estudo também visa explorar (usando FISH) o status de amplificação/deleção de vários genes de interesse, selecionados por sua relevância para a biologia do RCC e o mecanismo de ação do dovitinib. A amplificação/deleção desses genes será posteriormente validada por meio de sequenciamento de DNA. O status desses genes de interesse será correlacionado com os resultados desses indivíduos tratados com dovitinib.
A hipótese deste estudo é que o dovitinib irá demonstrar atividade antitumoral quando administrado a indivíduos com RCC avançado no cenário de primeira linha e que esta atividade irá se correlacionar com o estado de amplificação do gene FGFR.
O objetivo primário é avaliar a atividade de dovitinibe na população virgem de tratamento de pacientes com CCR avançado.
Objetivos Secundários:
- Para determinar o estado de amplificação do gene para FGFR-1,-2,-3 nesta população de pacientes
- Para medir a força da correlação entre as medidas de eficácia clínica e o status de amplificação do gene FGFR
- Para avaliar melhor a segurança
Objetivos Exploratórios:
- Avaliar amplificações/deleções de genes relacionados à biologia do CCR neste grupo de indivíduos tratados com dovitinibe.
- Correlacionar o status de amplificação do gene com a sequência do gene do DNA.
- Avaliar as diferenças no status do gene do tumor entre amostras primárias e metastáticas do mesmo indivíduo e novamente na biópsia pós-tratamento para elucidar os mecanismos de resistência ao dovitinibe.
- Avaliar os efeitos de dovitinibe nas metástases ósseas e na dor.
Tratamento experimental: Trinta pacientes da região metropolitana de Auckland serão tratados com dovitinibe (500 mg p.o. o.d., 5 dias sim/2 dias sem) até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do paciente ou morte.
A análise primária será realizada quando 20 eventos de progressão e/ou óbito tiverem ocorrido. Nenhuma análise de eficácia provisória está planejada para este estudo. No entanto, um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente revisará a coleta de dados (incluindo a análise das informações de eventos adversos) e se reunirá em pontos de tempo específicos durante o estudo.
Agendamento de visitas: Os pacientes comparecerão a consultas clínicas a cada 3 semanas durante o tratamento. As avaliações da resposta tumoral ocorrerão a cada 9 semanas até a semana 54, depois a cada 12 semanas até a progressão da doença (tempo médio estimado para a progressão da doença = 16 meses). Depois que todos os pacientes concluírem o tratamento do estudo, os pacientes continuarão a ser acompanhados 3 meses até aproximadamente 2 meses após a ocorrência de 20 eventos de morte.
Para cada paciente, haverá três fases separadas no estudo: pré-tratamento (triagem e linha de base), tratamento e acompanhamento.
Fase de pré-tratamento (triagem/linha de base): o paciente deve fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. Um período de triagem de 28 dias é permitido para avaliar a elegibilidade. A avaliação radiológica (TC da cabeça, tórax, abdome e pelve) e a medição basal do tumor usando RECIST v1.1 serão realizadas. Outras avaliações de triagem e linha de base incluem ECG e ecocardiograma para avaliar a função cardíaca, avaliação do estado de desempenho (ECOG e OMS), exame físico (incluindo a cavidade bucal), altura, peso e sinais vitais. As investigações laboratoriais incluem hematologia, química, amilase, lipase, perfil lipídico sérico, coagulação, exame de urina, função tireoidiana, enzimas cardíacas e teste de gravidez (se aplicável). Informações específicas da doença, informações médicas gerais, incluindo histórico médico, medicamentos concomitantes, grupo prognóstico de acordo com os critérios de Heng e dados demográficos também serão coletados.
Fase de tratamento: Este estudo não tem uma duração fixa de tratamento, pois os pacientes continuarão a terapia até a progressão da doença, toxicidade intolerável ou retirada. Após a inclusão no estudo e o início do tratamento do estudo, o paciente deve visitar o local no dia 1, 8 e 15 durante o ciclo 1, depois no dia 1 de cada ciclo subsequente. Os pacientes receberão sua primeira dose do tratamento do estudo no Dia 1, Ciclo 1. Um ciclo de estudos é definido como um período de 21 dias.
A resposta do tumor será avaliada a cada 3 ciclos após o registro até a semana 54, depois a cada 4 ciclos até a progressão documentada da doença. O status de desempenho ECOG será avaliado no dia 1 de cada ciclo. Avaliações de segurança são realizadas rotineiramente, incluindo coleta de eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (SAEs), medicamentos concomitantes, sinais vitais, exame físico, peso, avaliações hematológicas e bioquímicas, análise de urina, função tireoidiana e enzimas cardíacas. ECG, amilase, lipase, lipídios séricos e coagulação serão medidos se clinicamente indicado. Um ecocardiograma será realizado nas semanas 12 e 24, e conforme indicação clínica. O plasma para armazenamento será coletado no dia 1 dos ciclos 1 e 3. Os participantes com metástases ósseas terão plasma coletado para teste de C-telopeptídeo no dia 1 das semanas 1, 2 e 13 e preencherão um questionário de qualidade de vida (FACT- BP) em 4 momentos: no dia 1 das semanas 1, 2, 4 e 13.
A visita de Fim do Tratamento (EOT) ocorrerá aproximadamente 7 dias após a última dose de dovitinibe. Nesta visita, as seguintes avaliações serão realizadas e os seguintes dados coletados: exame físico, status de desempenho ECOG, peso, sinais vitais, eventos adversos, medicamentos concomitantes, terapias antineoplásicas, hematologia, bioquímica, medições de amilase e lipase.
Acompanhamento de segurança: Todos os pacientes que descontinuarem o tratamento do estudo terão uma consulta de acompanhamento de segurança em até 30 dias após a última dose de dovitinibe. As avaliações de segurança incluirão a coleta de EAs, SAEs, sinais vitais, medicamentos concomitantes e quaisquer novas terapias antineoplásicas. Os pacientes que progredirem serão convidados a fornecer uma amostra de biópsia adicional (opcional) de seu tumor, pelo menos 10 dias após a última dose de dovitinibe, mas antes do início de qualquer nova terapia anticancerígena.
Acompanhamento de eficácia: Os pacientes que descontinuarem o tratamento do estudo por outros motivos que não a progressão continuarão a fazer avaliações radiológicas, usando o mesmo cronograma dos pacientes que permanecem em tratamento, até a progressão documentada da doença.
Acompanhamento de sobrevivência: Os pacientes que descontinuaram o tratamento do estudo serão acompanhados para sobrevivência a cada 3 meses por visitas clínicas ou telefonema até que ocorra a morte, o paciente perca o acompanhamento ou retire o consentimento para acompanhamento para sobrevivência. O tratamento adicional ficará a critério do investigador.
Métodos Estatísticos: Todos os dados serão apresentados descritivamente como médias, medianas ou proporções. A sobrevida global e livre de progressão desde a primeira dose de dovitinib até a progressão da doença ou morte será determinada usando o método de Kaplan-Meier. A correlação entre PFS, OS e o status do biomarcador basal, bem como o status da amplificação do gene FGFR, será medida usando Spearman's rho. Equações de estimativa generalizada (GEE) para medições repetidas também serão usadas para testar a significância das mudanças no status de amplificação do biomarcador em relação à linha de base. A análise de regressão logística ordinal usando uma estrutura de medidas repetidas será aplicada para comparar o controle da dor óssea durante o período de tratamento em relação à linha de base.
Cálculo do tamanho da amostra e duração esperada: A taxa de resposta (RR) relatada para sunitinibe, quando estudada em um estudo de fase III versus interferon no cenário de primeira linha, foi de aproximadamente 31%, com um IC de 95% variando de 26 a 36% (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). O tamanho alvo da amostra neste estudo de fase II é de 30, que foi baseado na suposição de que o RR para dovitinib cairia dentro do intervalo de sunitinib. Com esse tamanho de amostra, a prevalência de dovitinibe RR usando RECIST 1.1 será medida com uma precisão que se estende a 15 pontos percentuais, com 95% de probabilidade.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Auckland, Nova Zelândia, 1142
- Auckland Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Carcinoma avançado de células renais (células claras) confirmado histologicamente, incluindo metástases distantes ou doença localmente avançada que não é ressecável ou potencialmente ressecável após resposta. A alteração sarcomatoide é permitida se houver predominância de células claras. Variantes histológicas, carcinoma papilífero, cromófobo e de ducto coletor não são permitidos.
- Disponibilidade de tecido FFPE para análise do status do gene. Se indisponível, uma biópsia guiada por imagem de um local de doença metastática é necessária.
- Doença avaliável pelos critérios RECIST 1.1
- Status de desempenho ECOG (OMS) 0 ou 1
- Idade ≥ 18 anos
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina > 9 g/dL; bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN; ALT e AST ≤ 3,0 x LSN; creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >35 ml/min por Cockcroft e Gault.
Critério de exclusão:
- Metástases cerebrais descontroladas. Para metástases cerebrais conhecidas, é necessário tratamento definitivo com cirurgia, radioterapia estereotáxica ou radioterapia cerebral total. Os pacientes devem estar neurologicamente estáveis por > 4 semanas após o término do tratamento do SNC e devem estar sem corticosteroides ou recebendo uma dose diária baixa.
- Outra malignidade primária dentro de 3 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular ou outro câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo uterino. Se outro tumor primário for observado nesse período, uma biópsia do local da doença metastática é necessária para confirmar a origem renal.
- Tratamento antineoplásico sistêmico prévio para carcinoma renal. Bisfosfonatos anteriores são permitidos.
- Radioterapia ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não recuperação de toxicidades relacionadas. A radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes do início do medicamento do estudo é permitida.
- Grande cirurgia (por ex. intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) ≤ 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou não recuperação de efeitos colaterais cirúrgicos.
- História de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda não tratada nos últimos 6 meses. Se houver história de EP ou TVP nos últimos 6 meses, os pacientes devem estar clinicamente estáveis com doses apropriadas de anticoagulação de acordo com o conselho do especialista em trombose.
- Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo história de arritmias ventriculares graves descontroladas; bradicardia em repouso clinicamente significativa; FEVE avaliada por ecocardiograma 2-D < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior) ou varredura de aquisição múltipla < 45% ou limite inferior do normal (o que for maior). Dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório; hipertensão não controlada definida por PAS ≥ 160 mm Hg e/ou PAD ≥ 90 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. O início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva é permitido antes da entrada no estudo.
- Função gastrointestinal prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de dovitinibe, por ex. doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado.
- Cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
- Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (o teste não é obrigatório)
- Tratamento atual de anticoagulação de dose completa com doses terapêuticas de varfarina, dabigatrana ou terapia antiplaquetária. O tratamento com ácido acetilsalicílico ≤ 100 mg por dia é permitido, assim como doses terapêuticas ou profiláticas de heparina de baixo peso molecular, desde que não haja evidência recente de sangramento.
- Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção, diabetes) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ou comprometer o cumprimento do protocolo.
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Mulheres com potencial para engravidar ou homens férteis que não usam métodos contraceptivos eficazes.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Dovitinibe
Dovitinibe 500 mg via oral uma vez ao dia 5 dias sim/2 dias não, até progressão da doença
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Os pacientes serão tratados com dovitinibe (500 mg por via oral, uma vez ao dia 5 dias sim/2 dias sem) até a progressão da doença, intolerabilidade, recusa do paciente, morte ou descontinuação do medicamento em estudo por qualquer outro motivo. Dovitinib deve ser ingerido pelo menos 1 hora antes de uma refeição ou pelo menos 2 horas após uma refeição aproximadamente à mesma hora todos os dias. Se os pacientes não tolerarem o esquema posológico especificado pelo protocolo, são permitidas reduções da dose ou interrupções do tratamento. Quando necessário, dovitinibe pode ser reduzido para 400 mg por 5 dias sim/2 dias sem. Se for necessária uma redução adicional da dose, dovitinib pode ser reduzido para uma dose de 300 mg 5 dias sim/2 dias sem. Uma vez que a dose é reduzida devido a um evento adverso, ela não pode ser reescalonada. Os pacientes são permitidos apenas 2 reduções de dose.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão (PFS) conforme avaliado pelo RECIST 1.1.
Prazo: Da linha de base até a progressão documentada da doença, estimada em até 65 semanas
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Descrição: Os indivíduos serão submetidos a avaliação radiológica inicial com tomografia computadorizada do tórax, abdômen, pelve e cabeça dentro de 4 semanas após o registro.
Posteriormente, os indivíduos serão submetidos a tomografias computadorizadas do tórax, abdômen e pelve (quando possível usando a mesma técnica) a cada 9 semanas até a semana 54.
A partir da semana 54, os indivíduos serão submetidos a tomografias computadorizadas do tórax, abdômen e pelve a cada 12 semanas até a progressão da doença.
As respostas tumorais serão avaliadas usando RECIST 1.1.
A confirmação das respostas (PR/CR) com CT repetida não é necessária, pois o ponto final primário é PFS.
A TC será a única modalidade de imagem necessária para os participantes do estudo.
As avaliações RECIST 1.1 serão feitas em Auckland por um dos membros da Equipe de Avaliação de Resposta Tumoral (TREAT) que possui experiência em relatórios RECIST.
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Da linha de base até a progressão documentada da doença, estimada em até 65 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta (RR) usando RECIST 1.1.
Prazo: Mudança desde o início até a progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Avaliado a cada 9 semanas até a semana 54, depois a cada 12 semanas até a progressão da doença.
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Mudança desde o início até a progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Proporção de indivíduos que são FGFR-1,-2,-3 amplificados usando análise genética por hibridização fluorescente in-situ
Prazo: Linha de base
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Linha de base
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Eficácia (PFS, RR, OS) pelo status de amplificação do gene FGFR medido pelo coeficiente de correlação rho de Spearman
Prazo: Linha de base até a progressão documentada da doença, estimada em até 65 semanas
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Avaliado a cada 9 semanas até a semana 54, depois a cada 12 semanas até a progressão da doença.
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Linha de base até a progressão documentada da doença, estimada em até 65 semanas
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Perfil de segurança de dovitinibe (especificamente nesta população de pacientes de primeira linha) usando NCI CTCAE v4.0
Prazo: 8 meses
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Também avaliado aos 12 e 24 meses
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8 meses
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Perfil de segurança de dovitinibe (especificamente nesta população de pacientes de primeira linha) usando NCI CTCAE v4.0
Prazo: Linha de base até a progressão documentada da doença, estimada em até 65 semanas
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Avaliado semanalmente durante as semanas 1-3, depois a cada 3 semanas até a progressão da doença.
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Linha de base até a progressão documentada da doença, estimada em até 65 semanas
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Proporção de indivíduos que são FGFR-1,-2,-3 amplificados usando análise genética por hibridização fluorescente in-situ
Prazo: Progressão da doença, estimada em até 65 semanas.
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Também avaliado aos 8 e 24 meses
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Progressão da doença, estimada em até 65 semanas.
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Perfil de segurança de dovitinibe (especificamente nesta população de pacientes de primeira linha) usando NCI CTCAE v4.0
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Perfil de segurança de dovitinibe (especificamente nesta população de pacientes de primeira linha) usando NCI CTCAE v4.0
Prazo: 24 meses
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Também avaliado aos 8 e 12 meses
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24 meses
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Perfil de segurança de dovitinibe (especificamente nesta população de pacientes de primeira linha) usando NCI CTCAE v4.0
Prazo: Da progressão documentada da doença até 2 anos.
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Avaliação trimestral por até 2 anos
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Da progressão documentada da doença até 2 anos.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resultado objetivo exploratório: Avaliação de amplificações/exclusões de genes relacionadas à biologia do CCR
Prazo: Linha de base
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Proporção de indivíduos cujos tumores têm deleção de; VHL, FHIT, PTEN e amplificação de; PI3KCA, AKT, MYC, EGFR, PDGFR/CSF-1R, PDGF, desequilíbrio de 1p1q e correlação do status do gene com desfechos clínicos
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Linha de base
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Resultado objetivo exploratório: Correlação do status de amplificação do gene com a sequência do gene do DNA
Prazo: Linha de base
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• Correlação entre o status de amplificação gênica por FISH e sequência de DNA usando SequenomTM, OncoCartaTM Panel v 1.0
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Linha de base
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Resultado objetivo exploratório: Avaliação das diferenças no status do gene do tumor entre amostras primárias e metastáticas do mesmo indivíduo e novamente na biópsia pós-tratamento para elucidar os mecanismos de resistência ao dovitinibe
Prazo: Linha de base
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Discordância em genes de interesse entre amostras de tumores primários e metastáticos, bem como com biópsia de tumor pós-estudo (após a progressão)
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Linha de base
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Resultado do endpoint exploratório: Efeitos de dovitinibe nas metástases ósseas e na dor
Prazo: Mudança desde o início até a semana 1
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Mudança na pontuação FACT-BP, níveis de CTX e uso de opioides em indivíduos com metástases ósseas.
Também avaliado na semana 13.
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Mudança desde o início até a semana 1
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Resultado objetivo exploratório: Avaliação de amplificações/exclusões de genes relacionadas à biologia do CCR
Prazo: Progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Proporção de indivíduos cujos tumores têm deleção de; VHL, FHIT, PTEN e amplificação de; PI3KCA, AKT, MYC, EGFR, PDGFR/CSF-1R, PDGF, desequilíbrio de 1p1q e correlação do status do gene com desfechos clínicos
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Progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Resultado objetivo exploratório: Correlação do status de amplificação do gene com a sequência do gene do DNA
Prazo: Progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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• Correlação entre o status de amplificação gênica por FISH e sequência de DNA usando SequenomTM, OncoCartaTM Panel v 1.0
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Progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Resultado objetivo exploratório: Avaliação das diferenças no status do gene do tumor entre amostras primárias e metastáticas do mesmo indivíduo e novamente na biópsia pós-tratamento para elucidar os mecanismos de resistência ao dovitinibe
Prazo: Progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Discordância em genes de interesse entre amostras de tumores primários e metastáticos, bem como com biópsia de tumor pós-estudo (após a progressão)
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Progressão da doença, estimada em até 65 semanas
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Resultado do endpoint exploratório: Efeitos de dovitinibe nas metástases ósseas e na dor
Prazo: Mudança desde o início até a semana 13
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Mudança na pontuação FACT-BP, níveis de CTX e uso de opioides em indivíduos com metástases ósseas.
Também avaliado na semana 1.
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Mudança desde o início até a semana 13
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Reuben Broom, MBChB, FRACP, Auckland Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24. doi: 10.1056/NEJMoa065044.
- Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982 Dec;5(6):649-55. No abstract available.
- Gupta K, Miller JD, Li JZ, Russell MW, Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treat Rev. 2008 May;34(3):193-205. doi: 10.1016/j.ctrv.2007.12.001. Epub 2008 Mar 4.
- Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF Jr. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA. 1999 May 5;281(17):1628-31. doi: 10.1001/jama.281.17.1628.
- Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Five-year survival after surgical treatment for kidney cancer: a population-based competing risk analysis. Cancer. 2007 May 1;109(9):1763-8. doi: 10.1002/cncr.22600.
- Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-Muro X, Sosman JA, Solska E, Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-90. doi: 10.1200/JCO.2008.20.1293. Epub 2009 Jun 1.
- Sibilia M, Fleischmann A, Behrens A, Stingl L, Carroll J, Watt FM, Schlessinger J, Wagner EF. The EGF receptor provides an essential survival signal for SOS-dependent skin tumor development. Cell. 2000 Jul 21;102(2):211-20. doi: 10.1016/s0092-8674(00)00026-x.
- Arteaga CL. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia. J Clin Oncol. 2001 Sep 15;19(18 Suppl):32S-40S.
- Cohen P. Protein kinases--the major drug targets of the twenty-first century? Nat Rev Drug Discov. 2002 Apr;1(4):309-15. doi: 10.1038/nrd773.
- Collett MS, Erikson RL. Protein kinase activity associated with the avian sarcoma virus src gene product. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978 Apr;75(4):2021-4. doi: 10.1073/pnas.75.4.2021.
- Takahashi Y, Kitadai Y, Bucana CD, Cleary KR, Ellis LM. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, correlates with vascularity, metastasis, and proliferation of human colon cancer. Cancer Res. 1995 Sep 15;55(18):3964-8.
- Mizuki M, Fenski R, Halfter H, Matsumura I, Schmidt R, Muller C, Gruning W, Kratz-Albers K, Serve S, Steur C, Buchner T, Kienast J, Kanakura Y, Berdel WE, Serve H. Flt3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the Ras and STAT5 pathways. Blood. 2000 Dec 1;96(12):3907-14.
- Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000 Nov 15;96(10):3343-56. No abstract available.
- Dvorak HF. Rous-Whipple Award Lecture. How tumors make bad blood vessels and stroma. Am J Pathol. 2003 Jun;162(6):1747-57. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64309-x. No abstract available.
- Auguste P, Javerzat S, Bikfalvi A. Regulation of vascular development by fibroblast growth factors. Cell Tissue Res. 2003 Oct;314(1):157-66. doi: 10.1007/s00441-003-0750-0. Epub 2003 Jul 8.
- Casanovas O, Hicklin DJ, Bergers G, Hanahan D. Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. Cancer Cell. 2005 Oct;8(4):299-309. doi: 10.1016/j.ccr.2005.09.005.
- Bergers G, Song S, Meyer-Morse N, Bergsland E, Hanahan D. Benefits of targeting both pericytes and endothelial cells in the tumor vasculature with kinase inhibitors. J Clin Invest. 2003 May;111(9):1287-95. doi: 10.1172/JCI17929.
- Zhang W, Stoica G, Tasca SI, Kelly KA, Meininger CJ. Modulation of tumor angiogenesis by stem cell factor. Cancer Res. 2000 Dec 1;60(23):6757-62.
- Dowlati A, Haaga J, Remick SC, Spiro TP, Gerson SL, Liu L, Berger SJ, Berger NA, Willson JK. Sequential tumor biopsies in early phase clinical trials of anticancer agents for pharmacodynamic evaluation. Clin Cancer Res. 2001 Oct;7(10):2971-6.
- Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons PL, Hanna WM, Langer A, McShane LM, Paik S, Pegram MD, Perez EA, Press MF, Rhodes A, Sturgeon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, van de Vijver M, Wheeler TM, Hayes DF; American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(1):18-43. doi: 10.5858/2007-131-18-ASOCCO.
- Tsimafeyeu I, Demidov L, Stepanova E, Wynn N, Ta H. Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol. 2011 Apr;45(3):190-5. doi: 10.3109/00365599.2011.552436. Epub 2011 Feb 18.
- Rini BI. Metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patient. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3225-34. doi: 10.1200/JCO.2008.19.9836. Epub 2009 May 26.
- Gronwald J, Storkel S, Holtgreve-Grez H, Hadaczek P, Brinkschmidt C, Jauch A, Lubinski J, Cremer T. Comparison of DNA gains and losses in primary renal clear cell carcinomas and metastatic sites: importance of 1q and 3p copy number changes in metastatic events. Cancer Res. 1997 Feb 1;57(3):481-7.
- Velickovic M, Delahunt B, Storkel S, Grebem SK. VHL and FHIT locus loss of heterozygosity is common in all renal cancer morphotypes but differs in pattern and prognostic significance. Cancer Res. 2001 Jun 15;61(12):4815-9.
- Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the mTOR signaling network for cancer therapy. J Clin Oncol. 2009 May 1;27(13):2278-87. doi: 10.1200/JCO.2008.20.0766. Epub 2009 Mar 30.
- Chen M, Ye Y, Yang H, Tamboli P, Matin S, Tannir NM, Wood CG, Gu J, Wu X. Genome-wide profiling of chromosomal alterations in renal cell carcinoma using high-density single nucleotide polymorphism arrays. Int J Cancer. 2009 Nov 15;125(10):2342-8. doi: 10.1002/ijc.24642.
- Pantuck AJ, Seligson DB, Klatte T, Yu H, Leppert JT, Moore L, O'Toole T, Gibbons J, Belldegrun AS, Figlin RA. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy. Cancer. 2007 Jun 1;109(11):2257-67. doi: 10.1002/cncr.22677.
- Rini BI, Atkins MB. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):992-1000. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70240-2.
- Wrobel CN, Debnath J, Lin E, Beausoleil S, Roussel MF, Brugge JS. Autocrine CSF-1R activation promotes Src-dependent disruption of mammary epithelial architecture. J Cell Biol. 2004 Apr 26;165(2):263-73. doi: 10.1083/jcb.200309102.
- El-Hariry I, Powles T, Lau MR, Sternberg CN, Ravaud A, von der Maase H, Zantl N, Harper P, Rolland F, Audhuy B, Barthel F, Machiels JP, Patel P, Kreuser ED, Hawkins RE. Amplification of epidermal growth factor receptor gene in renal cell carcinoma. Eur J Cancer. 2010 Mar;46(5):859-62. doi: 10.1016/j.ejca.2010.01.011. Epub 2010 Feb 16.
- Weber K, Doucet M, Kominsky S. Renal cell carcinoma bone metastasis--elucidating the molecular targets. Cancer Metastasis Rev. 2007 Dec;26(3-4):691-704. doi: 10.1007/s10555-007-9090-y.
- Tang SW, Chang WH, Su YC, Chen YC, Lai YH, Wu PT, Hsu CI, Lin WC, Lai MK, Lin JY. MYC pathway is activated in clear cell renal cell carcinoma and essential for proliferation of clear cell renal cell carcinoma cells. Cancer Lett. 2009 Jan 8;273(1):35-43. doi: 10.1016/j.canlet.2008.07.038. Epub 2008 Sep 21.
- Thomas RK, Baker AC, Debiasi RM, Winckler W, Laframboise T, Lin WM, Wang M, Feng W, Zander T, MacConaill L, Lee JC, Nicoletti R, Hatton C, Goyette M, Girard L, Majmudar K, Ziaugra L, Wong KK, Gabriel S, Beroukhim R, Peyton M, Barretina J, Dutt A, Emery C, Greulich H, Shah K, Sasaki H, Gazdar A, Minna J, Armstrong SA, Mellinghoff IK, Hodi FS, Dranoff G, Mischel PS, Cloughesy TF, Nelson SF, Liau LM, Mertz K, Rubin MA, Moch H, Loda M, Catalona W, Fletcher J, Signoretti S, Kaye F, Anderson KC, Demetri GD, Dummer R, Wagner S, Herlyn M, Sellers WR, Meyerson M, Garraway LA. High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer. Nat Genet. 2007 Mar;39(3):347-51. doi: 10.1038/ng1975. Epub 2007 Feb 11. Erratum In: Nat Genet. 2007 Apr;39(4):567. Macconnaill, Laura E [corrected to MacConaill, Laura].
- MacConaill LE, Campbell CD, Kehoe SM, Bass AJ, Hatton C, Niu L, Davis M, Yao K, Hanna M, Mondal C, Luongo L, Emery CM, Baker AC, Philips J, Goff DJ, Fiorentino M, Rubin MA, Polyak K, Chan J, Wang Y, Fletcher JA, Santagata S, Corso G, Roviello F, Shivdasani R, Kieran MW, Ligon KL, Stiles CD, Hahn WC, Meyerson ML, Garraway LA. Profiling critical cancer gene mutations in clinical tumor samples. PLoS One. 2009 Nov 18;4(11):e7887. doi: 10.1371/journal.pone.0007887. Erratum In: PLoS One. 2010;5(9). doi: 10.1371/annotation/3a0c8fee-57ef-43ed-b6c2-55b503e6db5e. PLoS One. 2010;5(9). doi: 10.1371/annotation/613c7509-e4c9-42ac-82fb-fc504400d9e0.
- Broom R, Du H, Clemons M, Eton D, Dranitsaris G, Simmons C, Ooi W, Cella D. Switching breast cancer patients with progressive bone metastases to third-generation bisphosphonates: measuring impact using the Functional Assessment of Cancer Therapy-Bone Pain. J Pain Symptom Manage. 2009 Aug;38(2):244-57. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2008.08.005. Epub 2009 Apr 11.
- Heng DY, Xie W, Regan MM, Warren MA, Golshayan AR, Sahi C, Eigl BJ, Ruether JD, Cheng T, North S, Venner P, Knox JJ, Chi KN, Kollmannsberger C, McDermott DF, Oh WK, Atkins MB, Bukowski RM, Rini BI, Choueiri TK. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5794-9. doi: 10.1200/JCO.2008.21.4809. Epub 2009 Oct 13.
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Datas Principais do Estudo
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