Aktywność pierwszego rzutu dovitinibu i korelacja ze zmianami genetycznymi w RCC (DILIGENCE-1)

Celem tego prospektywnego, jednoośrodkowego, nierandomizowanego, otwartego badania fazy II będzie ocena aktywności dowitynibu w populacji pacjentów z zaawansowanym RCC, którzy nie byli wcześniej leczeni.

Wstęp: Do połowy ubiegłego dziesięciolecia jedyną terapią systemową pacjentów z zaawansowanym RCC była immunoterapia (interleukina-2 i interferon-alfa) o ograniczonej skuteczności i wielu działaniach niepożądanych. Od 2006 r. zarejestrowano 6 terapii celowanych do leczenia zaawansowanego RCC; inhibitory kinazy tyrozynowej anty-VEGFR (sunitynib, sorafenib i pazopanib), przeciwciało anty-VEGF bewacyzumab (z interferonem alfa) oraz inhibitory mTOR (ewerolimus i temsyrolimus). Te terapie mają znacznie lepsze wyniki u pacjentów z tą chorobą, ale niestety nie stanowią lekarstwa. Mediana przeżycia całkowitego dla pacjentów leczonych standardową terapią pierwszego rzutu (sunitynibem) wynosi nieco ponad 2 lata, a mediana PFS dla osób otrzymujących ten lek to tylko 11 miesięcy. Oznacza to, że typowy czas potrzebny pacjentom do rozwinięcia oporności na standardowe leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej pierwszego rzutu (TKI), czego dowodem jest znaczny wzrost guza w badaniach obrazowych, wynosi poniżej 1 roku.

Pomimo ostatnich szybkich postępów w możliwościach leczenia pacjentów z zaawansowanym RCC, wciąż istnieje niezaspokojona potrzeba bardziej skutecznych opcji terapeutycznych dla pacjentów z tą chorobą, aby poprawić przeżywalność i poczynić kroki w kierunku ostatecznego celu leczenia pacjentów z chorobą przerzutową - wyleczyć. Dostępne dane sugerują, że dovitinib jest bardzo aktywnym środkiem w przerzutowym RCC. Jeśli ma skuteczność w populacji RCC poddanej intensywnemu leczeniu wstępnemu, można by oczekiwać, że będzie znacznie bardziej aktywny, gdy zostanie przesunięty do pierwszego rzutu.

Dowitynib jest receptorem o szerokim spektrum działania, inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), działającym głównie na trzy receptory, które pośredniczą we wzroście i przeżywalności guza: receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) i receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) ). Cechą wyróżniającą dovitinib (w porównaniu z innymi TKI anty-VEGFR) jest hamowanie FGFR. Regulacja w górę szlaku receptora czynnika wzrostu fibroblastów 1 (FGFR1) została wykazana w przerzutowym RCC i jest postulowanym mechanizmem oporności na terapie anty-VEGFR. Uważa się, że jest to jeden z powodów, dla których dovitinib wykazuje aktywność u pacjentów leczonych wcześniej terapiami anty-VEGFR. Jeśli przesuniemy hamowanie FGFR do pierwszego rzutu (za pomocą dovitinibu), mamy nadzieję, że będziemy w stanie zapobiec lub opóźnić rozwój oporności nabytej poprzez regulację w górę FGFR. Mamy nadzieję, że może to pozwolić pacjentom na pozostanie na terapii pierwszego rzutu znacznie dłużej, a tym samym poprawić przeżywalność i wyniki tej grupy pacjentów.

Dovitinib był badany u wcześniej intensywnie leczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami iw tych badaniach fazy I/II wygląda na bardzo aktywny. Jeśli ma skuteczność w populacji RCC poddanej intensywnemu leczeniu wstępnemu, możliwe, że będzie bardziej aktywny, gdy zostanie przeniesiony do pierwszego rzutu.

Chociaż mamy dobre markery prognostyczne do stratyfikacji ryzyka u pacjentów z RCC, brakuje markerów predykcyjnych, które pomogłyby nam określić, którym pacjentom najlepiej służyć każdym z dostępnych środków. Dlatego konieczne jest, aby badania nad rozwojem leków w tej chorobie obejmowały analizę biomarkerów towarzyszących w celu zidentyfikowania potencjalnie użytecznych biomarkerów prognostycznych do przyszłych badań. Badanie to ma również na celu zbadanie (za pomocą FISH) statusu amplifikacji / delecji szeregu interesujących genów, wybranych ze względu na ich znaczenie dla biologii RCC i mechanizmu działania dovitinibu. Amplifikacja/delecja tych genów będzie dalej weryfikowana przy użyciu sekwencjonowania DNA. Status tych interesujących genów będzie skorelowany z wynikami tych pacjentów leczonych dovitinibem.

Hipoteza tego badania jest taka, że ​​dovitinib wykaże aktywność przeciwnowotworową po podaniu pacjentom z zaawansowanym RCC w pierwszej linii i że ta aktywność będzie skorelowana ze stanem amplifikacji genu FGFR.

Głównym celem jest ocena działania dovitinibu w populacji wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym RCC.

Cele drugorzędne:

• Określenie statusu amplifikacji genu dla FGFR-1,-2,-3 w tej populacji pacjentów
• Aby zmierzyć siłę korelacji między miarami skuteczności klinicznej a stanem amplifikacji genu FGFR
• Do dalszej oceny bezpieczeństwa

Cele eksploracyjne:

• Ocena amplifikacji/delecji genów związanych z biologią RCC w tej grupie pacjentów leczonych dovitinibem.
• Aby skorelować stan amplifikacji genów z sekwencją genów DNA.
• Ocena różnic w statusie genów nowotworowych między próbkami pierwotnymi i przerzutowymi od tego samego pacjenta oraz ponownie w biopsji po leczeniu w celu wyjaśnienia mechanizmów oporności na dovitinib.
• Ocena wpływu dovitinibu na przerzuty do kości i ból.

Leczenie badawcze: Trzydziestu pacjentów z aglomeracji Auckland będzie leczonych dovitinibem (500 mg doustnie raz na dobę, 5 dni podawania/2 dni przerwy) do czasu progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności, wycofania się pacjenta lub zgonu.

Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona po wystąpieniu 20 przypadków progresji i/lub zgonu. W tym badaniu nie planuje się tymczasowej analizy skuteczności. Jednak niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (DMC) dokona przeglądu gromadzenia danych (w tym analizy informacji o zdarzeniach niepożądanych) i będzie się spotykał w określonych punktach czasowych podczas badania.

Harmonogram wizyt: Pacjenci w trakcie leczenia będą zgłaszać się na wizyty do kliniki co 3 tygodnie. Oceny odpowiedzi guza będą przeprowadzane co 9 tygodni do 54. tygodnia, a następnie co 12 tygodni, aż do progresji choroby (szacowana mediana czasu do progresji choroby = 16 miesięcy). Gdy wszyscy pacjenci zakończą leczenie w ramach badania, pacjenci będą nadal obserwowani co 3 miesiące, aż do około 2 miesięcy po wystąpieniu 20 zdarzeń śmiertelnych.

W przypadku każdego pacjenta badanie obejmie trzy oddzielne fazy: leczenie wstępne (badanie przesiewowe i punkt wyjściowy), leczenie i obserwacja.

Faza przed leczeniem (badanie przesiewowe/linia bazowa): pacjent musi dostarczyć podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem. Okres przesiewowy trwający 28 dni jest dozwolony w celu oceny kwalifikowalności. Przeprowadzona zostanie ocena radiologiczna (TK głowy, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy) oraz pomiar wyjściowy guza przy użyciu RECIST v1.1. Inne badania przesiewowe i oceny wyjściowe obejmują EKG i echokardiogram w celu oceny czynności serca, ocenę stanu wydolności (ECOG i WHO), badanie fizykalne (w tym jamę policzkową), wzrost, wagę i parametry życiowe. Badania laboratoryjne obejmują hematologię, chemię, amylazę, lipazę, profil lipidowy w surowicy, koagulację, analizę moczu, czynność tarczycy, enzymy sercowe i test ciążowy (jeśli dotyczy). Gromadzone będą również informacje dotyczące konkretnej choroby, ogólne informacje medyczne, w tym historia medyczna, jednocześnie stosowane leki, grupa prognostyczna zgodnie z kryteriami Henga oraz dane demograficzne.

Faza leczenia: W tym badaniu nie ma ustalonego czasu trwania leczenia, ponieważ pacjenci będą kontynuować leczenie do czasu progresji choroby, nietolerowanej toksyczności lub odstawienia. Po włączeniu do badania i rozpoczęciu leczenia badanym pacjent powinien odwiedzić ośrodek w 1., 8. i 15. dniu cyklu 1., a następnie w 1. dniu każdego kolejnego cyklu. Pacjenci otrzymają pierwszą dawkę badanego leku w dniu 1. cyklu 1. Cykl studiów definiuje się jako okres 21 dni.

Odpowiedź guza będzie oceniana co 3 cykle od rejestracji do 54 tygodnia, następnie co 4 cykle do udokumentowanej progresji choroby. Stan sprawności ECOG będzie oceniany pierwszego dnia każdego cyklu. Rutynowo przeprowadzane są oceny bezpieczeństwa, w tym zbieranie zdarzeń niepożądanych (AE), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), jednocześnie stosowanych leków, parametrów życiowych, badania fizykalnego, masy ciała, ocen hematologicznych i biochemicznych, analizy moczu, czynności tarczycy i enzymów sercowych. EKG, amylaza, lipaza, lipidy w surowicy i krzepnięcie będą mierzone, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Echokardiogram zostanie wykonany w 12. i 24. tygodniu oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Osocze do przechowywania zostanie pobrane w 1. dniu cykli 1 i 3. Od uczestników z przerzutami do kości zostanie pobrane osocze do badania telopeptydu C w 1. dniu w 1., 2. i 13. tygodniu oraz wypełnią kwestionariusz dotyczący jakości życia (FACT- BP) w 4 punktach czasowych: w dniu 1 tygodni 1, 2, 4 i 13.

Wizyta kończąca leczenie (EOT) odbędzie się około 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki dovitinibu. Podczas tej wizyty zostaną przeprowadzone następujące oceny i zebrane zostaną następujące dane: badanie fizykalne, stan sprawności wg ECOG, masa ciała, parametry życiowe, zdarzenia niepożądane, jednocześnie stosowane leki, terapie przeciwnowotworowe, hematologia, biochemia, pomiary amylazy i lipazy.

Kontrola bezpieczeństwa: wszyscy pacjenci, którzy zakończą leczenie w ramach badania, zostaną poddani kontrolnej wizycie kontrolnej w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki dovitinibu. Oceny bezpieczeństwa będą obejmowały zbieranie AE, SAE, oznak życiowych, jednocześnie stosowanych leków i wszelkich nowych terapii przeciwnowotworowych. Pacjenci, u których wystąpi progresja, zostaną poproszeni o dostarczenie (opcjonalnie) dodatkowej biopsji guza, co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki dovitinibu, ale przed rozpoczęciem jakichkolwiek nowych terapii przeciwnowotworowych.

Obserwacja skuteczności: Pacjenci, którzy przerwą badane leczenie z powodów innych niż progresja, będą nadal poddawani ocenie radiologicznej, z wykorzystaniem tego samego harmonogramu, jak u pacjentów, którzy kontynuują leczenie, aż do udokumentowanej progresji choroby.

Obserwacja przeżycia: Pacjenci, którzy przerwali leczenie w ramach badania, będą co 3 miesiące monitorowani pod kątem przeżycia w ramach wizyt klinicznych lub rozmowy telefonicznej, aż do śmierci, utraty możliwości obserwacji przez pacjenta lub wycofania zgody na obserwację pod kątem przeżycia. Dalsze leczenie będzie zależało od decyzji badacza.

Metody statystyczne: Wszystkie dane zostaną przedstawione opisowo jako średnie, mediany lub proporcje. Przeżycie wolne od progresji i całkowite przeżycie od pierwszej dawki dovitinibu do progresji choroby lub zgonu zostanie określone metodą Kaplana-Meiera. Korelacja między PFS, OS i początkowym stanem biomarkerów, a także statusem amplifikacji genu FGFR będzie mierzona przy użyciu rho Spearmana. Uogólnione równania szacowania (GEE) dla powtarzanych pomiarów zostaną również wykorzystane do zbadania istotności zmian stanu amplifikacji biomarkerów w stosunku do linii podstawowej. Porządkowa analiza regresji logistycznej z wykorzystaniem struktury powtarzanych pomiarów zostanie zastosowana do porównania kontroli bólu kości w okresie leczenia w stosunku do wartości wyjściowych.

Obliczanie wielkości próby i oczekiwany czas trwania: Odsetek odpowiedzi (RR) zgłaszany dla sunitynibu w badaniu III fazy w porównaniu z interferonem w leczeniu pierwszego rzutu wyniósł około 31%, przy 95% CI w zakresie od 26 do 36% (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). Docelowa wielkość próby w tym badaniu II fazy wynosi 30 osób, co oparto na założeniu, że RR dla dovitinibu mieści się w zakresie sunitynibu. Przy takiej liczebności próby częstość występowania dovitinibu RR przy użyciu RECIST 1.1 będzie mierzona z dokładnością sięgającą 15 punktów procentowych, z 95% prawdopodobieństwem.