Attività di prima linea di Dovitinib e correlazione con i cambiamenti genetici nell'RCC (DILIGENCE-1)

Lo scopo di questo studio prospettico, monocentrico, non randomizzato, in aperto, di fase II valuterà l'attività di dovitinib nella popolazione naïve al trattamento di pazienti con RCC avanzato.

Sfondo: Prima della metà dello scorso decennio, l'unica terapia sistemica per i pazienti con RCC avanzato era l'immunoterapia (interleuchina-2 e interferone-alfa) con efficacia limitata e una moltitudine di effetti collaterali. Dal 2006, ci sono state 6 terapie mirate che sono state registrate dalla FDA per il trattamento dell'RCC avanzato; gli inibitori della tirosina chinasi anti-VEGFR (sunitinib, sorafenib e pazopanib), l'anticorpo anti-VEGF bevacizumab (con interferone-alfa) e gli inibitori mTOR (everolimus e temsirolimus). Questi trattamenti hanno esiti significativamente avanzati per i pazienti con questa malattia ma purtroppo non rappresentano cure. La sopravvivenza globale mediana per i pazienti trattati con una terapia standard di prima linea (sunitinib) è di poco superiore a 2 anni e la PFS mediana per i soggetti trattati con questo agente è di soli 11 mesi. Ciò significa che il tempo tipico necessario ai soggetti per sviluppare resistenza al trattamento standard di prima linea con inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come evidenziato dalla significativa crescita del tumore all'imaging, è inferiore a 1 anno.

Nonostante i recenti rapidi progressi nelle opzioni terapeutiche per i soggetti con RCC avanzato, esiste ancora un bisogno insoddisfatto di opzioni terapeutiche più efficaci per i pazienti con questa malattia, in modo da migliorare la sopravvivenza e compiere passi verso l'obiettivo finale del trattamento per i pazienti con malattia metastatica - cura. I dati disponibili suggeriscono che dovitinib è un agente molto attivo nel RCC metastatico. Se ha efficacia nella popolazione RCC pesantemente pretrattata, ci si aspetterebbe che sia considerevolmente più attivo quando viene spostato in avanti nel contesto di prima linea.

Dovitinib è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore ad ampio bersaglio attivo principalmente contro tre recettori che mediano la crescita e la sopravvivenza del tumore: recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR), recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) e recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) ). Una caratteristica distintiva di dovitinib (rispetto ad altri TKI anti-VEGFR) è la sua inibizione di FGFR. L'up-regolazione della via del recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) è stata dimostrata nell'RCC metastatico ed è un meccanismo postulato di resistenza alle terapie anti-VEGFR. Si ritiene che questo sia uno dei motivi per cui dovitinib ha attività in soggetti trattati con precedenti terapie anti-VEGFR. Se spostiamo l'inibizione dell'FGFR in avanti nell'impostazione di prima linea (usando dovitinib) speriamo di essere in grado di prevenire o ritardare lo sviluppo della resistenza acquisita attraverso l'up-regolazione dell'FGFR. Ci auguriamo che ciò possa consentire ai soggetti di rimanere in terapia di prima linea per molto più tempo e, così facendo, migliorare la sopravvivenza e gli esiti per questo gruppo di pazienti.

Dovitinib è stato studiato in soggetti fortemente pretrattati con RCC metastatico e in questi studi di fase I/II sembra molto attivo. Se ha efficacia nella popolazione RCC pesantemente pretrattata, è possibile che sia più attivo quando viene spostato in avanti nel contesto di prima linea.

Sebbene disponiamo di buoni marcatori prognostici per stratificare il rischio dei soggetti con RCC, mancano marcatori predittivi che ci guidino su quali pazienti sono meglio serviti con ciascuno dei diversi agenti disponibili per l'uso. È quindi imperativo che gli studi sullo sviluppo di farmaci in questa malattia abbiano un'analisi dei biomarcatori di accompagnamento per identificare biomarcatori predittivi potenzialmente utili per la ricerca futura. Questo studio si propone inoltre di esplorare (utilizzando FISH) lo stato di amplificazione/delezione del range di geni di interesse, selezionati per la loro rilevanza per la biologia dell'RCC e il meccanismo d'azione di dovitinib. L'amplificazione/delezione di questi geni sarà ulteriormente validata utilizzando il sequenziamento del DNA. Lo stato di questi geni di interesse sarà correlato con i risultati di questi soggetti trattati con dovitinib.

L'ipotesi di questo studio è che dovitinib dimostrerà attività antitumorale quando somministrato a soggetti con RCC avanzato nel setting di prima linea e che questa attività sarà correlata allo stato di amplificazione del gene FGFR.

L'obiettivo primario è valutare l'attività di dovitinib nella popolazione naïve al trattamento di pazienti con RCC avanzato.

Obiettivi secondari:

• Determinare lo stato di amplificazione genica per FGFR-1,-2,-3 in questa popolazione di pazienti
• Misurare la forza della correlazione tra le misure di efficacia clinica e lo stato di amplificazione del gene FGFR
• Per valutare ulteriormente la sicurezza

Obiettivi esplorativi:

• Valutare le amplificazioni/delezioni per i geni correlati alla biologia del RCC in questo gruppo di soggetti trattati con dovitinib.
• Per correlare lo stato di amplificazione del gene con la sequenza del gene del DNA.
• Valutare le differenze nello stato del gene del tumore tra campioni primari e metastatici dello stesso soggetto e di nuovo sulla biopsia post-trattamento per chiarire i meccanismi di resistenza a dovitinib.
• Valutare gli effetti di dovitinib sulle metastasi ossee e sul dolore.

Trattamento sperimentale: trenta pazienti della regione di Auckland saranno trattati con dovitinib (500 mg po od, 5 giorni sì/2 giorni no) fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del paziente o decesso.

L'analisi primaria verrà eseguita quando si sono verificati 20 eventi di progressione e/o morte. Non è prevista alcuna analisi ad interim di efficacia per questo studio. Tuttavia, un Comitato di monitoraggio dei dati (DMC) indipendente esaminerà la raccolta dei dati (compresa l'analisi delle informazioni sugli eventi avversi) e si incontrerà in momenti specifici durante lo studio.

Programma delle visite: i pazienti parteciperanno alle visite cliniche ogni 3 settimane durante il trattamento. Le valutazioni della risposta del tumore avverranno ogni 9 settimane fino alla settimana 54, quindi ogni 12 settimane successivamente fino alla progressione della malattia (tempo mediano stimato alla progressione della malattia = 16 mesi). Una volta che tutti i pazienti avranno completato il trattamento in studio, i pazienti continueranno a essere seguiti ogni 3 mesi fino a circa 2 mesi dopo che si sono verificati 20 eventi di morte.

Per ogni paziente ci saranno tre fasi separate nello studio: pre-trattamento (screening e baseline), trattamento e follow-up.

Fase di pre-trattamento (screening/baseline): il paziente deve fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. È consentito un periodo di screening di 28 giorni per valutare l'idoneità. Verranno eseguite la valutazione radiologica (TC della testa, del torace, dell'addome e del bacino) e la misurazione del tumore al basale utilizzando RECIST v1.1. Altre valutazioni di screening e di base includono ECG ed ecocardiogramma per valutare la funzione cardiaca, valutazione dello stato delle prestazioni (ECOG e OMS), esame fisico (inclusa la cavità buccale), altezza, peso e segni vitali. Le indagini di laboratorio includono ematologia, chimica, amilasi, lipasi, profilo lipidico sierico, coagulazione, analisi delle urine, funzionalità tiroidea, enzimi cardiaci e test di gravidanza (se applicabile). Verranno inoltre raccolte informazioni specifiche sulla malattia, informazioni mediche generali tra cui anamnesi, farmaci concomitanti, gruppo prognostico secondo i criteri Heng e dati demografici.

Fase di trattamento: questo studio non ha una durata fissa del trattamento, poiché i pazienti continueranno la terapia fino alla progressione della malattia, tossicità intollerabile o sospensione. Dopo l'inclusione nello studio e l'inizio del trattamento in studio, il paziente deve visitare il sito il giorno 1, 8 e 15 durante il ciclo 1, quindi il giorno 1 di ogni ciclo successivo. I pazienti riceveranno la prima dose del trattamento in studio il Giorno 1, Ciclo 1. Un ciclo di studio è definito come un periodo di 21 giorni.

La risposta del tumore verrà valutata ogni 3 cicli dopo la registrazione fino alla settimana 54, quindi ogni 4 cicli fino alla progressione documentata della malattia. Il performance status ECOG sarà valutato il giorno 1 di ogni ciclo. Le valutazioni di sicurezza vengono eseguite di routine, inclusa la raccolta di eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE), farmaci concomitanti, segni vitali, esame fisico, peso, valutazioni ematologiche e biochimiche, analisi delle urine, funzionalità tiroidea ed enzimi cardiaci. Se clinicamente indicato, verranno misurati ECG, amilasi, lipasi, lipidi sierici e coagulazione. Un ecocardiogramma verrà eseguito alle settimane 12 e 24 e come clinicamente indicato. Il plasma per la conservazione verrà raccolto il giorno 1 dei cicli 1 e 3. I partecipanti con metastasi ossee riceveranno il plasma raccolto per il test C-telopeptide il giorno 1 delle settimane 1, 2 e 13 e completeranno un questionario sulla qualità della vita (FACT- BP) in 4 punti temporali: il giorno 1 delle settimane 1, 2, 4 e 13.

La visita di fine trattamento (EOT) avverrà circa 7 giorni dopo l'ultima dose di dovitinib. Durante questa visita verranno eseguite le seguenti valutazioni e raccolti i seguenti dati: esame obiettivo, performance status ECOG, peso, segni vitali, eventi avversi, farmaci concomitanti, terapie antineoplastiche, ematologia, biochimica, misurazioni dell'amilasi e della lipasi.

Follow-up sulla sicurezza: tutti i pazienti che interrompono il trattamento in studio saranno sottoposti a una visita di follow-up sulla sicurezza entro 30 giorni dall'ultima dose di dovitinib. Le valutazioni di sicurezza includeranno la raccolta di eventi avversi, SAE, segni vitali, farmaci concomitanti ed eventuali nuove terapie antineoplastiche. I pazienti che progrediscono saranno invitati a fornire un campione bioptico aggiuntivo (facoltativo) del loro tumore, almeno 10 giorni dopo l'ultima dose di dovitinib, ma prima che vengano iniziate nuove terapie antitumorali.

Follow-up di efficacia: i pazienti che interrompono il trattamento in studio per motivi diversi dalla progressione continueranno a sottoporsi a valutazioni radiologiche, utilizzando lo stesso programma dei pazienti che rimangono in trattamento, fino alla progressione documentata della malattia.

Follow-up della sopravvivenza: i pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio saranno seguiti per la sopravvivenza ogni 3 mesi mediante visite cliniche o telefonate fino a quando si verifica il decesso, il paziente viene perso al follow-up o revoca il consenso al follow-up per la sopravvivenza. Ulteriori trattamenti saranno a discrezione dello sperimentatore.

Metodi statistici: tutti i dati saranno presentati in modo descrittivo come medie, mediane o proporzioni. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dalla prima dose di dovitinib fino alla progressione della malattia o alla morte saranno determinate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. La correlazione tra PFS, OS e stato del biomarcatore al basale così come lo stato di amplificazione del gene FGFR sarà misurata utilizzando il rho di Spearman. Verranno utilizzate anche equazioni di stima generalizzate (GEE) per misure ripetute per testare il significato dei cambiamenti nello stato di amplificazione del biomarcatore rispetto al basale. Verrà applicata l'analisi di regressione logistica ordinale utilizzando una struttura di misure ripetute per confrontare il controllo del dolore osseo durante il periodo di trattamento rispetto al basale.

Calcolo della dimensione del campione e durata prevista: il tasso di risposta (RR) riportato per sunitinib, quando è stato studiato in uno studio di fase III rispetto all'interferone nel contesto di prima linea, è stato di circa il 31%, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra il 26 e il 36% (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). La dimensione target del campione in questo studio di fase II è 30, basata sul presupposto che il RR per dovitinib rientri nell'intervallo di sunitinib. Con una tale dimensione del campione, la prevalenza di dovitinib RR utilizzando RECIST 1.1 sarà misurata con una precisione che si estende a 15 punti percentuali, con una probabilità del 95%.