Activité de 1ère intention du Dovitinib et corrélation avec les changements génétiques dans le RCC (DILIGENCE-1)

Le but de cette étude prospective, monocentrique, non randomisée, en ouvert, de phase II évaluera l'activité du dovitinib dans la population naïve de traitement des patients atteints de RCC avancé.

Contexte : Avant le milieu de la dernière décennie, la seule thérapie systémique pour les patients atteints de RCC avancé était l'immunothérapie (interleukine-2 et interféron-alpha) avec une efficacité limitée et une multitude d'effets secondaires. Depuis 2006, 6 thérapies ciblées ont été enregistrées par la FDA pour le traitement du RCC avancé ; les inhibiteurs de la tyrosine kinase anti-VEGFR (sunitinib, sorafenib et pazopanib), l'anticorps anti-VEGF bevacizumab (avec interféron-alpha) et les inhibiteurs de mTOR (évérolimus et temsirolimus). Ces traitements ont des résultats significativement avancés pour les patients atteints de cette maladie, mais malheureusement ils ne représentent pas des remèdes. La survie globale médiane des patients traités par un traitement standard de première intention (sunitinib) est d'un peu plus de 2 ans et la SSP médiane des sujets recevant cet agent n'est que de 11 mois. Cela signifie que le temps qu'il faut généralement aux sujets pour développer une résistance au traitement standard par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de première intention, comme en témoigne une croissance tumorale importante à l'imagerie, est inférieur à 1 an.

Malgré les récents progrès rapides dans les options de traitement pour les sujets atteints de RCC avancé, il existe toujours un besoin non satisfait d'options thérapeutiques plus efficaces pour les patients atteints de cette maladie afin d'améliorer la survie et de progresser vers l'objectif ultime du traitement pour les patients atteints d'une maladie métastatique - guérir. Les données disponibles suggèrent que le dovitinib est un agent très actif dans le RCC métastatique. S'il est efficace dans la population RCC lourdement prétraitée, on s'attendrait à ce qu'il soit considérablement plus actif lorsqu'il est avancé dans le cadre de la première intention.

Le dovitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) à large ciblage, principalement actif contre trois récepteurs qui interviennent dans la croissance et la survie des tumeurs : le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR), le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR). ). Une caractéristique distinctive du dovitinib (par rapport aux autres TKI anti-VEGFR) est son inhibition du FGFR. La régulation à la hausse de la voie du récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1) a été démontrée dans le RCC métastatique et est un mécanisme postulé de résistance aux thérapies anti-VEGFR. On pense que c'est l'une des raisons pour lesquelles le dovitinib a une activité chez les sujets traités avec des thérapies anti-VEGFR antérieures. Si nous avançons l'inhibition du FGFR dans le cadre de la première intention (en utilisant le dovitinib), nous espérons pouvoir prévenir ou retarder le développement de la résistance acquise par la régulation à la hausse du FGFR. Nous espérons que cela permettra aux sujets de rester beaucoup plus longtemps sous traitement de première intention et, ce faisant, d'améliorer la survie et les résultats pour ce groupe de patients.

Le dovitinib a été étudié chez des sujets lourdement prétraités atteints de RCC métastatique, et dans ces études de phase I/II, il semble très actif. S'il est efficace dans la population RCC lourdement prétraitée, il est possible qu'il soit plus actif lorsqu'il passe en première intention.

Bien que nous ayons de bons marqueurs pronostiques pour stratifier les sujets atteints de RCC, il y a un manque de marqueurs prédictifs pour nous guider quant aux patients qui sont le mieux servis avec chacun des différents agents disponibles. Il est donc impératif que les études de développement de médicaments dans cette maladie soient accompagnées d'une analyse de biomarqueurs afin d'identifier des biomarqueurs prédictifs potentiellement utiles pour les recherches futures. Cette étude vise également à explorer (à l'aide de FISH) le statut d'amplification/délétion d'une gamme de gènes d'intérêt, sélectionnés pour leur pertinence pour la biologie du RCC et le mécanisme d'action du dovitinib. L'amplification/délétion de ces gènes sera ensuite validée à l'aide du séquençage de l'ADN. Le statut de ces gènes d'intérêt sera corrélé avec les résultats de ces sujets traités avec le dovitinib.

L'hypothèse de cette étude est que le dovitinib démontrera une activité anti-tumorale lorsqu'il sera administré à des sujets atteints de RCC avancé dans le cadre de la première ligne et que cette activité sera corrélée avec le statut d'amplification du gène FGFR.

L'objectif principal est d'évaluer l'activité du dovitinib dans la population naïve de traitement des patients atteints de RCC avancé.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le statut d'amplification génique pour le FGFR-1,-2,-3 dans cette population de patients
• Pour mesurer la force de la corrélation entre les mesures d'efficacité clinique et le statut d'amplification du gène FGFR
• Pour évaluer plus avant la sécurité

Objectifs exploratoires :

• Évaluer les amplifications/délétions des gènes liés à la biologie du RCC dans ce groupe de sujets traités avec le dovitinib.
• Pour corréler le statut d'amplification du gène avec la séquence du gène de l'ADN.
• Évaluer les différences de statut des gènes tumoraux entre les échantillons primaires et métastatiques du même sujet et de nouveau sur la biopsie post-traitement pour élucider les mécanismes de résistance au dovitinib.
• Évaluer les effets du dovitinib sur les métastases osseuses et la douleur.

Traitement expérimental : Trente patients de la grande région d'Auckland seront traités avec du dovitinib (500 mg p.o.o.d., 5 jours de marche/2 jours de repos) jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du patient ou décès.

L'analyse principale sera effectuée lorsque 20 événements de progression et/ou de décès se seront produits. Aucune analyse d'efficacité intermédiaire n'est prévue pour cette étude. Cependant, un comité de surveillance des données (DMC) indépendant examinera la collecte de données (y compris l'analyse des informations sur les événements indésirables) et se réunira à des moments précis au cours de l'étude.

Calendrier des visites : Les patients se rendront à la clinique toutes les 3 semaines pendant le traitement. Les évaluations de la réponse tumorale auront lieu toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à la progression de la maladie (temps médian estimé jusqu'à la progression de la maladie = 16 mois). Une fois que tous les patients auront terminé le traitement à l'étude, les patients continueront d'être suivis tous les 3 mois jusqu'à environ 2 mois après la survenue de 20 décès.

Pour chaque patient, il y aura trois phases distinctes dans l'étude : le prétraitement (dépistage et référence), le traitement et le suivi.

Phase de prétraitement (dépistage/référence) : le patient doit fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant toute procédure liée à l'étude. Une période de sélection de 28 jours est autorisée pour évaluer l'éligibilité. Une évaluation radiologique (CT de la tête, du thorax, de l'abdomen et du bassin) et une mesure tumorale de base à l'aide de RECIST v1.1 seront effectuées. Les autres évaluations de dépistage et de base comprennent l'ECG et l'échocardiogramme pour évaluer la fonction cardiaque, l'évaluation de l'état de la performance (ECOG et OMS), l'examen physique (y compris la cavité buccale), la taille, le poids et les signes vitaux. Les examens de laboratoire comprennent l'hématologie, la chimie, l'amylase, la lipase, le profil lipidique sérique, la coagulation, l'analyse d'urine, la fonction thyroïdienne, les enzymes cardiaques et le test de grossesse (le cas échéant). Des informations spécifiques à la maladie, des informations médicales générales, y compris les antécédents médicaux, les médicaments concomitants, le groupe pronostique selon les critères de Heng et les données démographiques seront également collectées.

Phase de traitement : Cette étude n'a pas de durée de traitement fixe, car les patients continueront le traitement jusqu'à progression de la maladie, toxicité intolérable ou sevrage. Après l'inclusion dans l'étude et le début du traitement à l'étude, le patient doit se rendre sur le site les jours 1, 8 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle suivant. Les patients recevront leur première dose du traitement à l'étude le jour 1 du cycle 1. Un cycle d'études est défini comme une période de 21 jours.

La réponse tumorale sera évaluée tous les 3 cycles après l'inscription jusqu'à la semaine 54, puis tous les 4 cycles jusqu'à progression documentée de la maladie. Le statut de performance ECOG sera évalué le jour 1 de chaque cycle. Des évaluations de l'innocuité sont régulièrement effectuées, y compris la collecte des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG), des médicaments concomitants, des signes vitaux, de l'examen physique, du poids, des évaluations hématologiques et biochimiques, des analyses d'urine, de la fonction thyroïdienne et des enzymes cardiaques. L'ECG, l'amylase, la lipase, les lipides sériques et la coagulation seront mesurés si cliniquement indiqué. Un échocardiogramme sera effectué aux semaines 12 et 24, et selon les indications cliniques. Le plasma pour le stockage sera collecté le jour 1 des cycles 1 et 3. Les participants présentant des métastases osseuses recevront du plasma pour le test du télopeptide C le jour 1 des semaines 1, 2 et 13, et rempliront un questionnaire de qualité de vie (FACT- TA) à 4 points dans le temps : le jour 1 des semaines 1, 2, 4 et 13.

La visite de fin de traitement (EOT) aura lieu environ 7 jours après la dernière dose de dovitinib. Lors de cette visite, les évaluations suivantes seront effectuées et les données suivantes collectées : examen physique, statut de performance ECOG, poids, signes vitaux, événements indésirables, médicaments concomitants, thérapies antinéoplasiques, hématologie, biochimie, mesures d'amylase et de lipase.

Suivi de l'innocuité : tous les patients qui interrompent le traitement à l'étude auront une visite de suivi de l'innocuité dans les 30 jours suivant la dernière dose de dovitinib. Les évaluations de l'innocuité comprendront la collecte des EI, des EIG, des signes vitaux, des médicaments concomitants et de tout nouveau traitement antinéoplasique. Les patients qui progressent seront invités à fournir un échantillon de biopsie supplémentaire (facultatif) de leur tumeur, au moins 10 jours après la dernière dose de dovitinib, mais avant l'instauration de tout nouveau traitement anticancéreux.

Suivi de l'efficacité : les patients qui arrêtent le traitement à l'étude pour des raisons autres que la progression continueront à subir des évaluations radiologiques, en utilisant le même calendrier que pour les patients qui restent sous traitement, jusqu'à la progression documentée de la maladie.

Suivi de survie : les patients qui ont interrompu le traitement à l'étude seront suivis tous les 3 mois par des visites cliniques ou des appels téléphoniques jusqu'à ce que le décès survienne, que le patient soit perdu de vue ou qu'il retire son consentement au suivi pour la survie. La poursuite du traitement sera à la discrétion de l'investigateur.

Méthodes statistiques : Toutes les données seront présentées de manière descriptive sous forme de moyennes, de médianes ou de proportions. La survie sans progression et la survie globale depuis la première dose de dovitinib jusqu'à la progression de la maladie ou le décès seront déterminées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. La corrélation entre la SSP, la SG et le statut de référence des biomarqueurs ainsi que le statut d'amplification du gène FGFR sera mesurée à l'aide du rhô de Spearman. Des équations d'estimation généralisées (GEE) pour des mesures répétées seront également utilisées pour tester l'importance des changements dans l'état d'amplification des biomarqueurs par rapport à la ligne de base. Une analyse de régression logistique ordinale utilisant une structure de mesures répétées sera appliquée pour comparer le contrôle de la douleur osseuse au cours de la période de traitement par rapport à la ligne de base.

Calcul de la taille de l'échantillon et durée prévue : le taux de réponse (RR) rapporté pour le sunitinib, lorsqu'il a été étudié dans un essai de phase III par rapport à l'interféron dans le cadre de la première ligne, était d'environ 31 %, avec un IC à 95 % allant de 26 à 36 % (Motzer , NEJM 356 : 115, 2007). La taille de l'échantillon cible dans cette étude de phase II est de 30 personnes, ce qui était basé sur l'hypothèse que le RR du dovitinib se situerait dans la fourchette du sunitinib. Avec une telle taille d'échantillon, la prévalence du dovitinib RR à l'aide de RECIST 1.1 sera mesurée avec une précision allant jusqu'à 15 points de pourcentage, avec une probabilité de 95 %.