Actividad de primera línea de dovitinib y correlación con cambios genéticos en RCC (DILIGENCE-1)

El propósito de este estudio de fase II prospectivo, de un solo centro, no aleatorizado, abierto, evaluará la actividad de dovitinib en la población de pacientes con CCR avanzado que no han recibido tratamiento previo.

Antecedentes: antes de mediados de la década pasada, la única terapia sistémica para pacientes con CCR avanzado era la inmunoterapia (interleucina-2 e interferón-alfa) con una efectividad limitada y una multitud de efectos secundarios. Desde 2006, ha habido 6 terapias dirigidas que se han registrado en la FDA para el tratamiento del CCR avanzado; los inhibidores de la tirosina quinasa anti-VEGFR (sunitinib, sorafenib y pazopanib), el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab (con interferón-alfa) y los inhibidores de mTOR (everolimus y temsirolimus). Estos tratamientos tienen resultados significativamente avanzados para los pacientes con esta enfermedad, pero lamentablemente no representan una cura. La mediana de supervivencia general para pacientes tratados con una terapia de primera línea estándar (sunitinib) es de poco más de 2 años y la mediana de SLP para sujetos que reciben este agente es de solo 11 meses. Esto significa que el tiempo típico que tardan los sujetos en desarrollar resistencia al tratamiento estándar con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de primera línea, como lo demuestra el crecimiento significativo del tumor en las imágenes, es de menos de 1 año.

A pesar de los rápidos avances recientes en las opciones de tratamiento para pacientes con CCR avanzado, todavía existe una necesidad insatisfecha de opciones terapéuticas más efectivas para pacientes con esta enfermedad a fin de mejorar la supervivencia y avanzar hacia el objetivo final del tratamiento para pacientes con enfermedad metastásica: curar. Los datos disponibles sugieren que dovitinib es un agente muy activo en el CCR metastásico. Si tiene eficacia en la población de CCR muy pretratada, se esperaría que fuera considerablemente más activo cuando se pasara al entorno de primera línea.

Dovitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (TKI) de diana amplia principalmente activo contra tres receptores que median el crecimiento y la supervivencia del tumor: el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). ). Una característica distintiva de dovitinib (en comparación con otros TKI anti-VEGFR) es su inhibición de FGFR. La regulación positiva de la vía del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) se ha demostrado en el CCR metastásico y es un mecanismo postulado de resistencia a las terapias anti-VEGFR. Se cree que esta es una de las razones por las que dovitinib tiene actividad en sujetos tratados con terapias anti-VEGFR previas. Si avanzamos en la inhibición de FGFR hacia el entorno de primera línea (mediante el uso de dovitinib), esperamos poder prevenir o retrasar el desarrollo de resistencia adquirida a través de la regulación positiva de FGFR. Esperamos que esto permita a los sujetos permanecer en la terapia de primera línea durante mucho más tiempo y, al hacerlo, mejorar la supervivencia y los resultados para este grupo de pacientes.

Dovitinib se ha estudiado en sujetos con CCR metastásico que recibieron un tratamiento previo intensivo y en estos estudios de fase I/II parece muy activo. Si tiene eficacia en la población de CCR muy pretratada, es posible que sea más activo cuando se avance al entorno de primera línea.

Si bien tenemos buenos marcadores de pronóstico para estratificar el riesgo de los sujetos con CCR, faltan marcadores predictivos que nos guíen en cuanto a qué pacientes están mejor atendidos con cada uno de los diferentes agentes disponibles para su uso. Por lo tanto, es imperativo que los estudios de desarrollo de fármacos en esta enfermedad tengan un análisis de biomarcadores complementario para identificar biomarcadores predictivos potencialmente útiles para futuras investigaciones. Este estudio también tiene como objetivo explorar (usando FISH) el estado de amplificación/deleción del rango de genes de interés, seleccionados por su relevancia para la biología de RCC y el mecanismo de acción de dovitinib. La amplificación/deleción de estos genes se validará aún más mediante la secuenciación del ADN. El estado de estos genes de interés se correlacionará con los resultados de estos sujetos tratados con dovitinib.

La hipótesis de este estudio es que dovitinib demostrará actividad antitumoral cuando se administre a sujetos con RCC avanzado en el entorno de primera línea y que esta actividad se correlacionará con el estado de amplificación del gen FGFR.

El objetivo principal es evaluar la actividad de dovitinib en la población de pacientes con CCR avanzado sin tratamiento previo.

Objetivos secundarios:

• Determinar el estado de amplificación del gen para FGFR-1,-2,-3 en esta población de pacientes
• Para medir la fuerza de la correlación entre las medidas de eficacia clínica y el estado de amplificación del gen FGFR
• Para evaluar más a fondo la seguridad

Objetivos exploratorios:

• Evaluar amplificaciones/deleciones de genes relacionados con la biología del RCC en este grupo de sujetos tratados con dovitinib.
• Para correlacionar el estado de amplificación del gen con la secuencia del gen del ADN.
• Evaluar las diferencias en el estado de los genes tumorales entre muestras primarias y metastásicas del mismo sujeto y nuevamente en la biopsia posterior al tratamiento para dilucidar los mecanismos de resistencia a dovitinib.
• Evaluar los efectos de dovitinib sobre las metástasis óseas y el dolor.

Tratamiento en investigación: Treinta pacientes de la región metropolitana de Auckland serán tratados con dovitinib (500 mg una vez al día, 5 días sí/2 días no) hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del paciente o muerte.

El análisis primario se realizará cuando hayan ocurrido 20 eventos de progresión y/o muerte. No se planea ningún análisis de eficacia provisional para este estudio. Sin embargo, un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente revisará la recopilación de datos (incluido el análisis de la información sobre eventos adversos) y se reunirá en momentos específicos durante el estudio.

Horario de visitas: Los pacientes asistirán a visitas clínicas cada 3 semanas mientras estén en tratamiento. Las evaluaciones de la respuesta tumoral se realizarán cada 9 semanas hasta la semana 54 y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad (mediana estimada de tiempo hasta la progresión de la enfermedad = 16 meses). Una vez que todos los pacientes hayan completado el tratamiento del estudio, se continuará con el seguimiento de los pacientes cada 3 meses hasta aproximadamente 2 meses después de que hayan ocurrido 20 eventos de muerte.

Para cada paciente habrá tres fases separadas en el estudio: pretratamiento (detección y línea base), tratamiento y seguimiento.

Fase previa al tratamiento (detección/línea de base): el paciente debe proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Se permite un período de selección de 28 días para evaluar la elegibilidad. Se realizará evaluación radiológica (TC de cabeza, tórax, abdomen y pelvis) y medición basal del tumor mediante RECIST v1.1. Otras evaluaciones de detección y de referencia incluyen ECG y ecocardiograma para evaluar la función cardíaca, evaluación del estado funcional (ECOG y OMS), examen físico (incluida la cavidad bucal), altura, peso y signos vitales. Las investigaciones de laboratorio incluyen hematología, química, amilasa, lipasa, perfil de lípidos séricos, coagulación, análisis de orina, función tiroidea, enzimas cardíacas y prueba de embarazo (si corresponde). También se recopilará información específica de la enfermedad, información médica general, incluido el historial médico, medicamentos concomitantes, grupo de pronóstico según los criterios de Heng y datos demográficos.

Fase de tratamiento: este estudio no tiene una duración fija del tratamiento, ya que los pacientes continuarán la terapia hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o retiro. Luego de la inclusión en el estudio y el inicio del tratamiento del estudio, el paciente debe visitar el sitio los días 1, 8 y 15 durante el ciclo 1, luego el día 1 de cada ciclo subsiguiente. Los pacientes recibirán su primera dosis del tratamiento del estudio el Día 1, Ciclo 1. Un ciclo de estudio se define como un período de 21 días.

La respuesta del tumor se evaluará cada 3 ciclos después del registro hasta la semana 54, luego cada 4 ciclos hasta que se documente la progresión de la enfermedad. El estado funcional de ECOG se evaluará el día 1 de cada ciclo. Las evaluaciones de seguridad se realizan de forma rutinaria, incluida la recopilación de eventos adversos (AE), eventos adversos graves (SAE), medicamentos concomitantes, signos vitales, examen físico, peso, evaluaciones hematológicas y bioquímicas, análisis de orina, función tiroidea y enzimas cardíacas. Se medirán el ECG, la amilasa, la lipasa, los lípidos séricos y la coagulación si está clínicamente indicado. Se realizará un ecocardiograma en las semanas 12 y 24, y según esté clínicamente indicado. El plasma para almacenamiento se recolectará el día 1 de los ciclos 1 y 3. A los participantes con metástasis óseas se les recolectará plasma para la prueba de telopéptido C el día 1 de las semanas 1, 2 y 13, y completarán un cuestionario de calidad de vida (FACT- BP) en 4 puntos de tiempo: el día 1 de las semanas 1, 2, 4 y 13.

La visita de finalización del tratamiento (EOT, por sus siglas en inglés) tendrá lugar aproximadamente 7 días después de la última dosis de dovitinib. En esta visita se realizarán las siguientes valoraciones y se recogerán los siguientes datos: exploración física, estado funcional ECOG, peso, constantes vitales, eventos adversos, medicaciones concomitantes, terapias antineoplásicas, hematología, bioquímica, mediciones de amilasa y lipasa.

Seguimiento de seguridad: todos los pacientes que suspendan el tratamiento del estudio tendrán una visita de seguimiento de seguridad dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de dovitinib. Las evaluaciones de seguridad incluirán la recopilación de AE, SAE, signos vitales, medicamentos concomitantes y cualquier terapia antineoplásica nueva. Se invitará a los pacientes que progresen a proporcionar una muestra de biopsia adicional (opcional) de su tumor, al menos 10 días después de la última dosis de dovitinib, pero antes de que se inicien nuevas terapias contra el cáncer.

Seguimiento de la eficacia: Los pacientes que interrumpan el tratamiento del estudio por razones distintas a la progresión continuarán teniendo evaluaciones radiológicas, utilizando el mismo programa que para los pacientes que continúan en tratamiento, hasta que se documente la progresión de la enfermedad.

Seguimiento de supervivencia: Se realizará un seguimiento de supervivencia de los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento del estudio cada 3 meses mediante visitas clínicas o llamadas telefónicas hasta que ocurra la muerte, se pierda el seguimiento del paciente o retire el consentimiento para el seguimiento de supervivencia. El tratamiento posterior quedará a discreción del investigador.

Métodos estadísticos: todos los datos se presentarán de forma descriptiva como medias, medianas o proporciones. La supervivencia libre de progresión y global desde la primera dosis de dovitinib hasta la progresión de la enfermedad o la muerte se determinará utilizando el método de Kaplan-Meier. La correlación entre la SLP, la SG y el estado de los biomarcadores de referencia, así como el estado de amplificación del gen FGFR, se medirá mediante la rho de Spearman. También se utilizarán ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para medidas repetidas para probar la importancia de los cambios en el estado de amplificación de biomarcadores en relación con la línea de base. Se aplicará un análisis de regresión logística ordinal utilizando una estructura de medidas repetidas para comparar el control del dolor óseo durante el período de tratamiento en relación con la línea de base.

Cálculo del tamaño de la muestra y duración esperada: la tasa de respuesta (RR) informada para sunitinib, cuando se estudió en un ensayo de fase III versus interferón en el entorno de primera línea, fue de aproximadamente 31 %, con un IC del 95 % que va de 26 a 36 % (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). El tamaño de muestra objetivo en este estudio de fase II es 30, que se basó en la suposición de que el RR para dovitinib estaría dentro del rango de sunitinib. Con tal tamaño de muestra, la prevalencia de dovitinib RR utilizando RECIST 1.1 se medirá con una precisión que se extiende a 15 puntos porcentuales, con una probabilidad del 95%.