Dovitinib의 1차 활성과 RCC의 유전적 변화와의 상관관계 (DILIGENCE-1)

이 전향적, 단일 센터, 비무작위, 공개, 2상 연구의 목적은 치료 경험이 없는 진행성 RCC 환자 집단에서 도비티닙의 활성을 평가하는 것입니다.

배경: 지난 10년 중반 이전에 진행된 RCC 환자를 위한 유일한 전신 요법은 효과가 제한적이고 부작용이 많은 면역 요법(인터루킨-2 및 인터페론-알파)이었습니다. 2006년부터 진행된 RCC 치료를 위해 FDA에 등록된 6개의 표적 치료법이 있습니다. 항-VEGFR 티로신 키나제 억제제(수니티닙, 소라페닙 및 파조파닙), 항-VEGF 항체 베바시주맙(인터페론-알파 포함) 및 mTOR 억제제(에베롤리무스 및 템시롤리무스). 이러한 치료법은 이 질병을 앓고 있는 환자에게 상당히 진보된 결과를 가져왔지만 불행히도 치료법을 나타내지는 않습니다. 표준 1차 요법(수니티닙)으로 치료받은 환자의 전체 생존 중앙값은 2년이 조금 넘고 이 제제를 받는 피험자의 PFS 중앙값은 11개월에 불과합니다. 이는 영상에서 상당한 종양 성장으로 입증된 바와 같이 피험자가 표준 1차 티로신 키나아제 억제제(TKI) 치료에 대한 내성을 발달시키는 데 걸리는 일반적인 시간이 1년 미만임을 의미합니다.

진행성 RCC를 가진 피험자에 대한 치료 옵션의 최근 급속한 발전에도 불구하고, 전이성 질환 환자의 생존율을 개선하고 궁극적인 치료 목표를 향한 발걸음을 내딛기 위해 이 질병을 가진 환자를 위한 보다 효과적인 치료 옵션에 대한 미충족 요구가 여전히 존재합니다. 치유법. 사용 가능한 데이터는 dovitinib이 전이성 RCC에서 매우 활성인 약제임을 시사합니다. 심하게 사전 처리된 RCC 집단에서 효능이 있는 경우 1차 설정으로 이동했을 때 훨씬 더 활성화될 것으로 예상할 수 있습니다.

도비티닙은 종양 성장과 생존을 매개하는 세 가지 수용체인 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)에 대해 주로 활성을 보이는 광범위한 표적 수용체 티로신 키나제 억제제(TKI)입니다. ). (다른 항-VEGFR TKI와 비교하여) dovitinib의 특징은 FGFR 억제입니다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 1(FGFR1) 경로의 상향 조절은 전이성 RCC에서 입증되었으며 항-VEGFR 요법에 대한 내성의 가정된 메커니즘입니다. 이는 도비티닙이 이전의 항-VEGFR 요법으로 치료받은 대상에서 활성을 갖는 이유 중 하나로 생각됩니다. FGFR 억제를 1차 설정(dovitinib 사용)으로 이동하면 FGFR 상향 조절을 통해 획득한 내성 발생을 예방하거나 지연시킬 수 있기를 바랍니다. 우리는 이를 통해 대상자가 훨씬 더 오랫동안 1차 치료를 받을 수 있고 그렇게 함으로써 이 환자 그룹의 생존과 결과를 개선할 수 있기를 바랍니다.

Dovitinib은 전이성 RCC가 있는 사전 치료를 많이 받은 피험자를 대상으로 연구되었으며, 이러한 1/2상 연구에서 매우 활성화된 것으로 보입니다. 심하게 사전 처리된 RCC 집단에서 효능이 있는 경우 1차 설정으로 앞으로 이동했을 때 더 활성화될 수 있습니다.

우리는 RCC를 가진 피험자를 위험 계층화하기 위한 좋은 예후 마커를 가지고 있지만, 어떤 환자가 사용할 수 있는 각각의 다른 약제에 가장 잘 맞는지 안내하는 예측 마커가 부족합니다. 따라서 이 질병에 대한 약물 개발 연구에는 향후 연구를 위해 잠재적으로 유용한 예측 바이오마커를 식별하기 위해 동반 바이오마커 분석이 있어야 합니다. 이 연구는 또한 RCC의 생물학 및 dovitinib의 작용 메커니즘과의 관련성을 위해 선택된 관심 유전자 범위의 증폭/결실 상태를 탐색(FISH 사용)하는 것을 목표로 합니다. 이러한 유전자의 증폭/삭제는 DNA 시퀀싱을 사용하여 추가로 검증됩니다. 이러한 관심 유전자의 상태는 dovitinib으로 치료된 이러한 피험자의 결과와 상관 관계가 있습니다.

이 연구의 가설은 dovitinib이 1차 치료에서 진행된 RCC가 있는 피험자에게 투여되었을 때 항종양 활성을 나타낼 것이며 이 활성이 FGFR 유전자 증폭 상태와 관련이 있다는 것입니다.

1차 목표는 치료 경험이 없는 진행성 RCC 환자 집단에서 도비티닙의 활성을 평가하는 것입니다.

보조 목표:

• 이 환자 집단에서 FGFR-1,-2,-3에 대한 유전자 증폭 상태를 결정하기 위해
• 임상 효능 측정치와 FGFR 유전자 증폭 상태 사이의 상관관계의 강도를 측정하기 위해
• 안전성을 더 평가하기 위해

탐구 목표:

• 도비티닙으로 치료받은 이 피험자 그룹에서 RCC 생물학과 관련된 유전자의 증폭/결실을 평가합니다.
• 유전자 증폭 상태를 DNA 유전자 서열과 연관시키기 위해.
• 도비티닙에 대한 내성 기전을 규명하기 위해 동일한 피험자로부터의 1차 및 전이성 샘플 간의 종양 유전자 상태의 차이를 평가하고 치료 후 생검에서 다시 평가합니다.
• 뼈 전이 및 통증에 대한 도비티닙의 효과를 평가합니다.

연구 치료: 광역 오클랜드 지역의 30명의 환자는 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 환자 중단 또는 사망까지 dovitinib(500mg p.o.d., 5일 온/2일 휴무)로 치료됩니다.

1차 분석은 20건의 진행 및/또는 사망 사례가 발생했을 때 수행됩니다. 이 연구에 대한 중간 효능 분석은 계획되어 있지 않습니다. 그러나 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 데이터 수집(부작용 정보 분석 포함)을 검토하고 연구 중 지정된 시점에 만날 것입니다.

방문 일정: 환자는 치료를 받는 동안 3주마다 클리닉 방문에 참석합니다. 종양 반응 평가는 54주차까지 9주마다, 그 후 질병 진행까지 12주마다 수행됩니다(질병 진행까지의 추정 평균 시간 = 16개월). 모든 환자가 연구 치료를 완료하면 환자는 20건의 사망 사례가 발생한 후 약 2개월까지 3개월마다 계속 추적 관찰됩니다.

각 환자에 대해 연구에서 사전 치료(선별 및 기준선), 치료 및 후속 조치의 세 가지 개별 단계가 있습니다.

치료 전 단계(선별/기준선): 환자는 모든 연구 관련 절차 이전에 서명된 사전 동의서(ICF)를 제공해야 합니다. 적격성을 평가하기 위해 28일의 심사 기간이 허용됩니다. 방사선학적 평가(머리, 흉부, 복부 및 골반의 CT) 및 RECIST v1.1을 사용한 기준선 종양 측정이 수행됩니다. 기타 선별 및 기준선 평가에는 심장 기능을 평가하기 위한 ECG 및 심초음파, 수행 상태 평가(ECOG 및 WHO), 신체 검사(협측 캐비티 포함), 키, 체중 및 바이탈 사인이 포함됩니다. 검사실 조사에는 혈액학, 화학, 아밀라아제, 리파아제, 혈청 지질 프로필, 응고, 소변 검사, 갑상선 기능, 심장 효소 및 임신 테스트(해당되는 경우)가 포함됩니다. 질병 특정 정보, 병력, 병용 약물, Heng 기준에 따른 예후 그룹 및 인구 통계 데이터를 포함한 일반 의료 정보도 수집됩니다.

치료 단계: 이 연구에는 고정된 치료 기간이 없습니다. 환자는 질병 진행, 견딜 수 없는 독성 또는 중단될 때까지 치료를 계속할 것입니다. 연구 포함 및 연구 치료 개시 후, 환자는 주기 1 동안 1일, 8일 및 15일에 사이트를 방문해야 하며, 이후 모든 후속 주기의 1일에 사이트를 방문해야 합니다. 환자는 1일차, 주기 1에 연구 치료제의 첫 번째 투여량을 받게 됩니다. 연구 주기는 21일의 기간으로 정의됩니다.

종양 반응은 등록 후 54주차까지 매 3주기마다 평가되고, 이후 질병 진행이 문서화될 때까지 매 4주기마다 평가됩니다. ECOG 수행도 상태는 매 주기의 1일차에 평가됩니다. 부작용(AE), 심각한 부작용(SAE), 병용 약물, 활력 징후, 신체 검사, 체중, 혈액학적 및 생화학 평가, 요검사, 갑상선 기능 및 심장 효소의 수집을 포함하여 안전성 평가가 일상적으로 수행됩니다. ECG, 아밀라제, 리파제, 혈청 지질 및 응고는 임상적으로 필요한 경우 측정됩니다. 심초음파는 12주와 24주에 임상적으로 지시된 대로 수행됩니다. 저장을 위한 혈장은 주기 1 및 3의 1일에 수집됩니다. 뼈 전이가 있는 참가자는 1주, 2주 및 13주의 1일에 C-telopeptide 테스트를 위해 혈장을 수집하고 삶의 질 설문지(FACT- BP) 4개의 시점: 1주, 2주, 4주 및 13주의 1일.

치료 종료(EOT) 방문은 dovitinib의 마지막 투여 후 약 7일 후에 이루어집니다. 이 방문에서 다음 평가가 수행되고 다음 데이터가 수집됩니다: 신체 검사, ECOG 수행 상태, 체중, 활력 징후, 부작용, 병용 약물, 항신생물 요법, 혈액학, 생화학, 아밀라아제 및 리파아제 측정.

안전성 추적: 연구 치료를 중단한 모든 환자는 dovitinib의 마지막 투여 후 30일 이내에 안전성 추적 방문을 받게 됩니다. 안전성 평가에는 AE, SAE, 활력 징후, 병용 약물 및 모든 새로운 항신생물 요법의 수집이 포함됩니다. 진행 중인 환자는 dovitinib의 마지막 투여 후 최소 10일 후, 그러나 새로운 항암 요법이 시작되기 전에 종양의 추가 생검 샘플(선택 사항)을 제공하도록 초대됩니다.

효능 추적 조사: 진행 이외의 이유로 연구 치료를 중단한 환자는 질병 진행이 문서화될 때까지 치료를 계속 받는 환자와 동일한 일정을 사용하여 방사선학적 평가를 계속 받게 됩니다.

생존 후속 조치: 연구 치료를 중단한 환자는 사망할 때까지 3개월마다 임상 방문 또는 전화 통화를 통해 생존을 위해 후속 조치를 취하거나 환자가 후속 조치를 받지 못하거나 생존을 위한 후속 조치에 대한 동의를 철회합니다. 추가 치료는 조사관의 재량에 따릅니다.

통계적 방법: 모든 데이터는 평균, 중앙값 또는 비율로 기술적으로 표시됩니다. 도비티닙의 첫 번째 용량부터 질병 진행 또는 사망까지 무진행 생존 및 전체 생존은 Kaplan-Meier의 방법을 사용하여 결정됩니다. PFS, OS 및 기준선 바이오마커 상태 및 FGFR 유전자 증폭 상태 사이의 상관관계는 Spearman's rho를 사용하여 측정됩니다. 반복 측정에 대한 일반화 추정 방정식(GEE)은 또한 기준선에 대한 바이오마커 증폭 상태의 변화의 중요성을 테스트하는 데 사용될 것입니다. 반복 측정 구조를 사용하는 서수 로지스틱 회귀 분석을 적용하여 기준선과 비교하여 치료 기간 동안 뼈 통증 조절을 비교합니다.

샘플 크기 계산 및 예상 기간: 1차 설정에서 인터페론과 비교한 3상 임상 시험에서 수니티닙에 대해 보고된 반응률(RR)은 약 31%였으며 95% CI 범위는 26~36%(Motzer , NEJM 356: 115, 2007). 이 2상 연구의 대상 샘플 크기는 30명이며, 이는 dovitinib의 RR이 sunitinib의 범위 내에 속한다는 가정에 근거한 것입니다. 이러한 샘플 크기에서 RECIST 1.1을 사용하는 dovitinib RR의 유병률은 95% 확률로 15% 포인트까지 확장되는 정밀도로 측정됩니다.