Dovitinibin 1. rivin aktiivisuus ja korrelaatio RCC:n geneettisten muutosten kanssa (DILIGENCE-1)

Tämän prospektiivisen, yhden keskuksen, ei-satunnaistetun, avoimen, vaiheen II tutkimuksen tarkoituksena on arvioida dovitinibin aktiivisuutta potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa pitkälle edenneen RCC:n potilaille.

Taustaa: Ennen viime vuosikymmenen puoliväliä ainoa systeeminen hoito potilaille, joilla oli pitkälle edennyt RCC, oli immunoterapia (interleukiini-2 ja interferoni-alfa), jonka tehokkuus oli rajallinen ja jolla oli monia sivuvaikutuksia. Vuodesta 2006 lähtien FDA on rekisteröinyt 6 kohdennettua hoitoa pitkälle edenneen RCC:n hoitoon; anti-VEGFR-tyrosiinikinaasin estäjät (sunitinibi, sorafenibi ja patsopanibi), anti-VEGF-vasta-aine bevasitsumabi (ja interferoni-alfa) ja mTOR-estäjät (everolimuusi ja temsirolimuusi). Näillä hoidoilla on merkittävästi edistynyt tuloksia tätä tautia sairastaville potilaille, mutta valitettavasti ne eivät ole parannuskeinoja. Keskimääräinen kokonaiseloonjäämisen mediaani potilailla, joita hoidetaan tavanomaisella ensilinjan hoidolla (sunitinibi), on hieman yli 2 vuotta, ja tätä lääkettä saaneiden potilaiden PFS:n mediaani on vain 11 kuukautta. Tämä tarkoittaa, että tyypillinen aika, joka koehenkilöillä kestää kehittyä resistenssin tavanomaiselle ensilinjan tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidolle (TKI), mikä näkyy merkittävänä kasvaimen kasvuna kuvantamisessa, on alle 1 vuosi.

Huolimatta viime aikoina tapahtuneesta nopeasta kehityksestä potilaiden, joilla on pitkälle edennyt RCC, hoitovaihtoehdot ovat edelleen tyydyttämättömiä tehokkaammille hoitovaihtoehdoille tätä sairautta sairastaville potilaille, jotta voidaan parantaa eloonjäämistä ja saada askeleita kohti lopullisen hoidon tavoitetta potilaille, joilla on metastaattinen sairaus. parantaa. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että dovitinibi on erittäin aktiivinen aine metastasoituneessa RCC:ssä. Jos se tehoaa voimakkaasti esikäsitellyssä RCC-populaatiossa, sen voisi odottaa olevan huomattavasti aktiivisempi, kun se siirretään eteenpäin ensilinjan asetukseen.

Dovitinibi on laaja-alainen reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI), joka vaikuttaa ensisijaisesti kolmea reseptoria vastaan, jotka välittävät kasvaimen kasvua ja eloonjäämistä: verisuonten endoteelikasvutekijäreseptoria (VEGFR), verihiutaleperäisen kasvutekijän reseptoria (PDGFR) ja fibroblastikasvutekijäreseptoria (FGFR). ). Dovitinibin erottuva piirre (verrattuna muihin anti-VEGFR TKI:ihin) on sen FGFR:n esto. Fibroblastikasvutekijäreseptori 1:n (FGFR1) -reitin noususäätelyä on osoitettu metastasoituneessa RCC:ssä, ja se on oletettu mekanismi vastustuskyvylle anti-VEGFR-hoidolle. Tämän uskotaan olevan yksi syy, miksi dovitinibillä on aktiivisuutta potilailla, joita on hoidettu aikaisemmilla anti-VEGFR-hoidoilla. Jos siirrämme FGFR-inhibitiota eteenpäin ensimmäisen linjan asetukseksi (käyttäen dovitinibia), toivomme voivamme estää tai viivyttää FGFR-ylössäätelyn kautta hankitun resistenssin kehittymistä. Toivomme, että tämä antaa potilaille mahdollisuuden jatkaa ensilinjan hoitoa paljon pidempään ja parantaa näin eloonjäämistä ja tuloksia tälle potilasryhmälle.

Dovitinibia on tutkittu voimakkaasti esihoidetuilla potilailla, joilla on metastaattinen RCC, ja näissä vaiheen I/II tutkimuksissa se näyttää erittäin aktiiviselta. Jos se tehoaa voimakkaasti esikäsitellyssä RCC-populaatiossa, on mahdollista, että se olisi aktiivisempi, kun se siirretään eteenpäin ensilinjan asetukseen.

Vaikka meillä on hyvät prognostiset markkerit riskien jakamiseen RCC:tä sairastavien koehenkilöiden riskien määrittämiseksi, puuttuu ennustavia markkereita, jotka ohjaisivat meitä siitä, ketkä potilaat palvelevat parhaiten kukin käytettävissä olevista eri aineista. Siksi on välttämätöntä, että tämän taudin lääkekehitystutkimuksissa on mukana biomarkkerianalyysi, jotta voidaan tunnistaa mahdollisesti hyödyllisiä ennustavia biomarkkereita tulevaa tutkimusta varten. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on myös tutkia (FISH:ia käyttämällä) kiinnostavien geenien monistumis-/deleetiotilaa, jotka on valittu niiden merkityksen perusteella RCC:n biologian ja dovitinibin vaikutusmekanismin kannalta. Näiden geenien monistaminen/deleetio validoidaan edelleen käyttämällä DNA-sekvensointia. Näiden kiinnostavien geenien tila korreloi näiden dovitinibillä hoidettujen potilaiden tulosten kanssa.

Tämän tutkimuksen hypoteesi on, että dovitinibi osoittaa kasvainten vastaista aktiivisuutta, kun sitä annetaan potilaille, joilla on pitkälle edennyt RCC, ja että tämä aktiivisuus korreloi FGFR-geenin monistumisen tilan kanssa.

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida dovitinibin aktiivisuutta potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa pitkälle edenneen RCC:n potilaille.

Toissijaiset tavoitteet:

• FGFR-1,-2,-3:n geeniamplifikaatiostatuksen määrittäminen tässä potilaspopulaatiossa
• Kliinisen tehokkuuden ja FGFR-geenin monistumisen tilan välisen korrelaation voimakkuuden mittaamiseksi
• Turvallisuuden arvioimiseksi edelleen

Tutkimustavoitteet:

• RCC-biologiaan liittyvien geenien monistumisen/deleetioiden arvioimiseksi tässä dovitinibillä hoidetuissa kohteissa.
• Korreloida geenin monistumisen tila DNA-geenisekvenssin kanssa.
• Arvioida eroja kasvaingeenin tilassa saman kohteen primääristen ja metastaattisten näytteiden välillä ja uudelleen hoidon jälkeisessä biopsiassa dovitinibiresistenssin mekanismien selvittämiseksi.
• Arvioida dovitinibin vaikutuksia luumetastaaseihin ja kipuun.

Tutkimushoito: Kolmekymmentä potilasta Aucklandin suuralueelta hoidetaan dovitinibillä (500 mg p.o. o.d., 5 päivää päällä / 2 päivää tauolla) taudin etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen, potilaan vetäytymiseen tai kuolemaan asti.

Ensisijainen analyysi suoritetaan, kun 20 etenemistä ja/tai kuolemantapausta on tapahtunut. Tätä tutkimusta varten ei ole suunniteltu välivaiheen tehokkuusanalyysiä. Riippumaton tietojen seurantakomitea (DMC) tarkastelee kuitenkin tiedonkeruuta (mukaan lukien haittatapahtumien tietojen analysointi) ja kokoontuu tiettyinä aikoina tutkimuksen aikana.

Käyntiaikataulu: Potilaat käyvät klinikalla 3 viikon välein hoidon aikana. Tuumorivasteen arvioinnit suoritetaan 9 viikon välein viikkoon 54 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein taudin etenemiseen saakka (arvioitu mediaaniaika taudin etenemiseen = 16 kuukautta). Kun kaikki potilaat ovat saaneet tutkimushoidon päätökseen, potilaiden seurantaa jatketaan 3 kuukauden välein, kunnes noin 2 kuukautta 20 kuolemantapauksen jälkeen.

Jokaiselle potilaalle tutkimuksessa on kolme erillistä vaihetta: esihoito (seulonta ja lähtötaso), hoito ja seuranta.

Esihoitovaihe (seulonta/perustila): Potilaan on toimitettava allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää toimenpidettä. Kelpoisuuden arvioimiseksi sallitaan 28 päivän seulontajakso. Radiologinen arviointi (pään, rintakehän, vatsan ja lantion TT) ja kasvaimen perusmittaus RECIST v1.1:n avulla suoritetaan. Muita seulonta- ja perusarviointeja ovat EKG ja kaikukardiogrammi sydämen toiminnan arvioimiseksi, suorituskyvyn tilan arviointi (ECOG & WHO), fyysinen tutkimus (mukaan lukien suuontelo), pituus, paino ja elintoiminnot. Laboratoriotutkimukset sisältävät hematologian, kemian, amylaasin, lipaasin, seerumin lipidiprofiilin, hyytymisen, virtsatutkimuksen, kilpirauhasen toiminnan, sydämen entsyymit ja raskaustestin (tarvittaessa). Lisäksi kerätään sairauskohtaisia ​​tietoja, yleisiä lääketieteellisiä tietoja, mukaan lukien sairaushistoria, samanaikaiset lääkkeet, Hengin kriteerien mukainen prognostinen ryhmä ja väestötiedot.

Hoitovaihe: Tällä tutkimuksella ei ole kiinteää hoidon kestoa, koska potilaat jatkavat hoitoa taudin etenemiseen, sietämättömään toksisuuteen tai vieroitusoireisiin asti. Tutkimukseen sisällyttämisen ja tutkimushoidon aloittamisen jälkeen potilaan tulee käydä paikalla 1., 8. ja 15. päivänä syklin 1 aikana ja sitten jokaisen seuraavan syklin päivänä 1. Potilaat saavat ensimmäisen tutkimusannoksensa päivänä 1, sykli 1. Opintojakso määritellään 21 päivän ajanjaksoksi.

Kasvainvaste arvioidaan joka 3. sykli rekisteröinnin jälkeen viikkoon 54 asti, sitten joka 4. sykli, kunnes sairauden eteneminen on dokumentoitua. ECOG-suorituskyvyn tila arvioidaan jokaisen jakson ensimmäisenä päivänä. Turvallisuusarvioinnit suoritetaan rutiininomaisesti, mukaan lukien haittatapahtumien (AE), vakavien haittatapahtumien (SAE), samanaikaisten lääkkeiden, elintoimintojen, fyysisen tutkimuksen, painon, hematologisen ja biokemiallisen arvioinnin, virtsaanalyysin, kilpirauhasen toiminnan ja sydämen entsyymien keräämisen. EKG, amylaasi, lipaasi, seerumin lipidit ja koagulaatio mitataan, jos se on kliinisesti aiheellista. Kaikukardiogrammi tehdään viikoilla 12 ja 24 kliinisen tarpeen mukaan. Plasma varastointia varten kerätään syklien 1 ja 3 päivänä 1. Osallistujille, joilla on luumetastaaseja, plasma kerätään C-telopeptiditestausta varten viikkojen 1, 2 ja 13 päivänä 1, ja he täyttävät elämänlaatukyselyn (FACT- BP) 4 ajankohdassa: viikkojen 1, 2, 4 ja 13 päivänä 1.

Hoidon lopetus (EOT) -käynti tapahtuu noin 7 päivää viimeisen dovitinibiannoksen jälkeen. Tällä käynnillä suoritetaan seuraavat arvioinnit ja kerätään seuraavat tiedot: fyysinen tutkimus, ECOG-suorituskyky, paino, elintoiminnot, haittatapahtumat, samanaikaiset lääkkeet, antineoplastiset hoidot, hematologia, biokemia, amylaasi- ja lipaasimittaukset.

Turvallisuusseuranta: Kaikille potilaille, jotka lopettavat tutkimushoidon, tehdään turvallisuusseurantakäynti 30 päivän kuluessa viimeisestä dovitinibiannoksesta. Turvallisuusarvioinnit sisältävät haittavaikutusten, SAE-tapausten, elintoimintojen, samanaikaisten lääkkeiden ja uusien antineoplastisten hoitojen keräämisen. Potilaita, jotka etenevät, pyydetään toimittamaan (valinnainen) ylimääräinen biopsianäyte kasvaimestaan ​​vähintään 10 päivää viimeisen dovitinibiannoksen jälkeen, mutta ennen uusien syöpähoitojen aloittamista.

Tehon seuranta: Potilaille, jotka keskeyttävät tutkimushoidon muista syistä kuin etenemisen vuoksi, jatketaan radiologisia arviointeja käyttäen samaa aikataulua kuin potilaille, jotka jatkavat hoitoa, kunnes sairauden eteneminen on dokumentoitu.

Eloonjäämisen seuranta: Tutkimushoidon keskeyttäneiden potilaiden selviytymistä seurataan kolmen kuukauden välein kliinisillä käynneillä tai puhelinsoitolla, kunnes potilas kuolee, potilas menetetään seurantaan tai peruuttaa suostumuksensa eloonjäämisen seurantaan. Jatkohoidosta päättää tutkija.

Tilastolliset menetelmät: Kaikki tiedot esitetään kuvailevasti keskiarvoina, mediaaneina tai osuuksina. Etenemisestä vapaa ja kokonaiseloonjääminen ensimmäisestä dovitinibiannoksesta taudin etenemiseen tai kuolemaan määritetään Kaplan-Meierin menetelmällä. PFS:n, OS:n ja perustason biomarkkerin tilan sekä FGFR-geenin monistumisen tilan välinen korrelaatio mitataan Spearmanin rho:lla. Yleisiä estimointiyhtälöitä (GEE) toistetuille mittauksille käytetään myös testaamaan biomarkkerin monistumisen tilan muutosten merkitystä suhteessa lähtötilanteeseen. Tavallista logistista regressioanalyysiä, jossa käytetään toistettujen mittausten rakennetta, käytetään vertaamaan luukivun hallintaa hoitojakson aikana suhteessa lähtötilanteeseen.

Näytteen koon laskenta ja odotettu kesto: Sunitinibille raportoitu vasteprosentti (RR) oli noin 31 %, kun sitä tutkittiin vaiheen III tutkimuksessa interferoniin verrattuna ensimmäisen linjan asetuksella, ja 95 %:n luottamusväli oli 26-36 % (Motzer). , NEJM 356: 115, 2007). Tavoiteotoskoko tässä vaiheen II tutkimuksessa on 30, mikä perustui olettamukseen, että dovitinibin RR olisi sunitinibin alueella. Tällaisella otoskoolla dovitinibin RR:n esiintyvyys RECIST 1.1:tä käyttäen mitataan 15 prosenttiyksikön tarkkuudella 95 %:n todennäköisyydellä.