1.-linje aktivitet af Dovitinib og korrelation med genetiske ændringer i RCC (DILIGENCE-1)

Formålet med dette prospektive, enkeltcenter, ikke-randomiserede, åbne fase II-studie vil evaluere aktiviteten af ​​dovitinib i den behandlingsnaive population af patienter med fremskreden RCC.

Baggrund: Før midten af ​​sidste årti var den eneste systemiske terapi til patienter med fremskreden RCC immunterapi (interleukin-2 og interferon-alfa) med begrænset effektivitet og et væld af bivirkninger. Siden 2006 har der været 6 målrettede behandlinger, der er blevet FDA-registreret til behandling af fremskreden RCC; anti-VEGFR-tyrosinkinasehæmmerne (sunitinib, sorafenib og pazopanib), anti-VEGF-antistoffet bevacizumab (med interferon-alfa) og mTOR-hæmmerne (everolimus og temsirolimus). Disse behandlinger har betydeligt fremskredne resultater for patienter med denne sygdom, men de repræsenterer desværre ikke helbredelser. Den mediane samlede overlevelse for patienter behandlet med en standard førstelinjebehandling (sunitinib) er lidt over 2 år, og median PFS for forsøgspersoner, der får dette middel, er kun 11 måneder. Det betyder, at den typiske tid, det tager for forsøgspersoner at udvikle resistens over for standard førstelinjebehandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), som det fremgår af signifikant tumorvækst ved billeddannelse, er under 1 år.

På trods af de seneste hurtige fremskridt i behandlingsmulighederne for forsøgspersoner med fremskreden RCC, er der stadig et udækket behov for mere effektive terapeutiske muligheder for patienter med denne sygdom for at forbedre overlevelsen og tage skridt hen imod det ultimative behandlingsmål for patienter med metastatisk sygdom - helbrede. Tilgængelige data tyder på, at dovitinib er et meget aktivt middel ved metastatisk RCC. Hvis det har effekt i den stærkt forbehandlede RCC-population, ville man forvente, at det er betydeligt mere aktivt, når det flyttes frem til førstelinje-indstillingen.

Dovitinib er en bred-målrettet receptor tyrosinkinasehæmmer (TKI), primært aktiv mod tre receptorer, der medierer tumorvækst og overlevelse: vaskulær endothelial vækstfaktor receptor (VEGFR), blodplade-afledt vækstfaktor receptor (PDGFR) og fibroblast vækstfaktor receptor (FGFR) ). Et kendetegn ved dovitinib (sammenlignet med andre anti-VEGFR TKI'er) er dets FGFR-hæmning. Opregulering af fibroblast vækstfaktor receptor 1 (FGFR1) pathway er blevet påvist i metastatisk RCC og er en postuleret mekanisme for resistens over for anti-VEGFR terapier. Dette menes at være en af ​​grundene til, at dovitinib har aktivitet hos personer, der er behandlet med tidligere anti-VEGFR-behandlinger. Hvis vi flytter FGFR-hæmningen fremad i førstelinje-indstillingen (ved at bruge dovitinib), håber vi at kunne forhindre eller forsinke udviklingen af ​​resistens erhvervet gennem FGFR-opregulering. Vi håber, at dette kan give forsøgspersoner mulighed for at forblive i førstelinjebehandling i meget længere tid og dermed forbedre overlevelse og resultater for denne gruppe patienter.

Dovitinib er blevet undersøgt i stærkt forbehandlede forsøgspersoner med metastatisk RCC, og i disse fase I/II undersøgelser ser det meget aktivt ud. Hvis det har effekt i den stærkt forbehandlede RCC-population, er det muligt, at det ville være mere aktivt, når det flyttes frem til førstelinjeindstillingen.

Mens vi har gode prognostiske markører til at risikostratificere forsøgspersoner med RCC, er der mangel på prædiktive markører til at vejlede os om, hvilke patienter der er bedst tjent med hver af de forskellige midler, der er tilgængelige til brug. Det er derfor bydende nødvendigt, at lægemiddeludviklingsstudier i denne sygdom har ledsagende biomarkøranalyse for at identificere potentielt nyttige prædiktive biomarkører til fremtidig forskning. Denne undersøgelse har også til formål at udforske (ved hjælp af FISH) amplifikations-/deletionsstatus for række af gener af interesse, udvalgt for deres relevans for RCC's biologi og dovitinibs virkningsmekanisme. Amplifikation/deletion af disse gener vil blive yderligere valideret ved hjælp af DNA-sekventering. Status for disse gener af interesse vil være korreleret med resultaterne af disse forsøgspersoner behandlet med dovitinib.

Hypotesen for denne undersøgelse er, at dovitinib vil udvise antitumoraktivitet, når det administreres til forsøgspersoner med fremskreden RCC i første-linje-indstillingen, og at denne aktivitet vil korrelere med FGFR-genamplifikationsstatus.

Det primære formål er at evaluere aktiviteten af ​​dovitinib i den behandlingsnaive population af patienter med fremskreden RCC.

Sekundære mål:

• For at bestemme genamplifikationsstatus for FGFR-1,-2,-3 i denne patientpopulation
• At måle styrken af ​​korrelationen mellem mål for klinisk effektivitet og FGFR-genamplifikationsstatus
• For yderligere at evaluere sikkerheden

Udforskende mål:

• At vurdere for amplifikationer/deletioner for gener relateret til RCC-biologi i denne gruppe af forsøgspersoner behandlet med dovitinib.
• At korrelere genamplifikationsstatus med DNA-gensekvens.
• At evaluere forskelle i tumorgenstatus mellem primære og metastatiske prøver fra samme forsøgsperson og igen på biopsi efter behandling for at belyse mekanismer for resistens over for dovitinib.
• For at evaluere virkningerne af dovitinib på knoglemetastaser og smerte.

Udredningsbehandling: Tredive patienter fra Auckland-regionen vil blive behandlet med dovitinib (500 mg p.o. o.d., 5 dage on/2 dage fri) indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, patientabstinens eller død.

Den primære analyse vil blive udført, når 20 progressions- og/eller dødsbegivenheder har fundet sted. Der er ikke planlagt nogen foreløbig effektivitetsanalyse for denne undersøgelse. Imidlertid vil en uafhængig dataovervågningskomité (DMC) gennemgå dataindsamlingen (inklusive analyse af oplysninger om uønskede hændelser) og mødes på bestemte tidspunkter under undersøgelsen.

Besøgsplan: Patienter vil deltage i klinikbesøg hver 3. uge, mens de er i behandling. Tumorresponsvurderinger vil forekomme hver 9. uge indtil uge 54, derefter hver 12. uge derefter indtil sygdomsprogression (estimeret mediantid til sygdomsprogression = 16 måneder). Når alle patienter har afsluttet undersøgelsesbehandlingen, vil patienter fortsætte med at blive fulgt op 3-måneders indtil ca. 2 måneder efter, at 20 dødsfald er indtruffet.

For hver patient vil der være tre separate faser i undersøgelsen: forbehandling (screening & baseline), behandling og opfølgning.

Forbehandlingsfase (Screening/Baseline): Patienten skal fremlægge en underskrevet informeret samtykkeformular (ICF) før enhver undersøgelsesrelateret procedure. En screeningsperiode på 28 dage er tilladt for at vurdere støtteberettigelse. Radiologisk evaluering (CT af hoved, bryst, mave og bækken) og baseline tumormåling ved hjælp af RECIST v1.1 vil blive udført. Andre screenings- og baselinevurderinger omfatter EKG og ekkokardiogram til vurdering af hjertefunktion, præstationsstatusvurdering (ECOG & WHO), fysisk undersøgelse (inklusive munden), højde, vægt og vitale tegn. Laboratorieundersøgelser omfatter hæmatologi, kemi, amylase, lipase, serumlipidprofil, koagulation, urinanalyse, skjoldbruskkirtelfunktion, hjerteenzymer og graviditetstest (hvis relevant). Sygdomsspecifik information, generel medicinsk information inklusive sygehistorie, samtidig medicin, prognostisk gruppe i henhold til Heng-kriterier og demografiske data vil også blive indsamlet.

Behandlingsfase: Denne undersøgelse har ikke en fast behandlingsvarighed, da patienterne vil fortsætte behandlingen indtil sygdomsprogression, utålelig toksicitet eller abstinenser. Efter inklusion af undersøgelsen og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling skal patienten besøge stedet på dag 1, 8 og 15 i cyklus 1, derefter dag 1 i hver efterfølgende cyklus. Patienterne får deres første dosis af undersøgelsesbehandling på dag 1, cyklus 1. En studiecyklus er defineret som en periode på 21 dage.

Tumorrespons vil blive evalueret hver 3. cyklus efter registrering indtil uge 54, derefter hver 4. cyklus indtil dokumenteret sygdomsprogression. ECOG præstationsstatus vil blive vurderet på dag 1 i hver cyklus. Sikkerhedsvurderinger udføres rutinemæssigt, herunder indsamling af bivirkninger (AE), alvorlige bivirkninger (SAE), samtidig medicin, vitale tegn, fysisk undersøgelse, vægt, hæmatologiske og biokemiske vurderinger, urinanalyse, skjoldbruskkirtelfunktion og hjerteenzymer. EKG, amylase, lipase, serumlipider og koagulation vil blive målt, hvis det er klinisk indiceret. Et ekkokardiogram vil blive udført i uge 12 og 24, og som klinisk indiceret. Plasma til opbevaring vil blive indsamlet på dag 1 i cyklus 1 og 3. Deltagere med knoglemetastaser vil få plasma opsamlet til C-telopeptid-testning på dag 1 i uge 1, 2 og 13, og vil udfylde et livskvalitetsspørgeskema (FAKTA- BP) på 4 tidspunkter: på dag 1 i uge 1, 2, 4 og 13.

End of Treatment (EOT) besøget vil finde sted cirka 7 dage efter den sidste dosis af dovitinib. Ved dette besøg vil følgende vurderinger blive udført og følgende data indsamlet: fysisk undersøgelse, ECOG præstationsstatus, vægt, vitale tegn, bivirkninger, samtidig medicinering, antineoplastiske terapier, hæmatologi, biokemi, amylase- og lipasemålinger.

Sikkerhedsopfølgning: Alle patienter, der afbryder undersøgelsesbehandlingen, vil have et sikkerhedsopfølgningsbesøg inden for 30 dage efter den sidste dosis dovitinib. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte indsamling af AE'er, SAE'er, vitale tegn, samtidig medicin og enhver ny antineoplastisk behandling. Patienter, der udvikler sig, vil blive inviteret til at give en (valgfri) yderligere biopsiprøve af deres tumor, mindst 10 dage efter den sidste dosis af dovitinib, men før nye kræftbehandlinger påbegyndes.

Effektopfølgning: Patienter, der afbryder undersøgelsesbehandlingen af ​​andre årsager end progression, vil fortsat have røntgenologiske vurderinger med samme skema som for patienter, der forbliver i behandling, indtil der er dokumenteret sygdomsprogression.

Overlevelsesopfølgning: Patienter, der har afbrudt undersøgelsesbehandling, vil blive fulgt op for overlevelse hver 3. måned ved kliniske besøg eller telefonopkald, indtil døden indtræffer, patienten er tabt til opfølgning eller trækker samtykke til opfølgning for overlevelse tilbage. Yderligere behandling vil være efter efterforskerens skøn.

Statistiske metoder: Alle data vil blive præsenteret beskrivende som middelværdier, medianer eller proportioner. Progressionsfri og samlet overlevelse fra den første dosis dovitinib til sygdomsprogression eller død vil blive bestemt ved hjælp af Kaplan-Meiers metode. Korrelationen mellem PFS, OS og baseline biomarkørstatus samt FGFR-genamplifikationsstatus vil blive målt ved hjælp af Spearman's rho. Generaliserede estimeringsligninger (GEE) for gentagne mål vil også blive brugt til at teste betydningen af ​​ændringer i biomarkøramplifikationsstatus i forhold til baseline. Ordinal logistisk regressionsanalyse ved hjælp af en struktur med gentagne mål vil blive anvendt til at sammenligne knoglesmertekontrol over behandlingsperioden i forhold til baseline.

Prøvestørrelsesberegning og forventet varighed: Responsraten (RR) rapporteret for sunitinib, når den blev undersøgt i et fase III-forsøg versus interferon i førstelinjebehandlingen, var ca. 31 %, med en 95 % CI varierende fra 26 til 36 % (Motzer NEJM 356: 115, 2007). Målprøvestørrelsen i dette fase II-studie er 30, som var baseret på den antagelse, at RR for dovitinib ville falde inden for sunitinibs område. Med en sådan stikprøvestørrelse vil forekomsten af ​​dovitinib RR ved brug af RECIST 1.1 blive målt med en præcision, der strækker sig til 15 procentpoint, med en 95 % sandsynlighed.