Dovitinib 的一线活性及其与 RCC 遗传变化的相关性 (DILIGENCE-1)

这项前瞻性、单中心、非随机、开放标签的 II 期研究的目的是评估多维替尼在晚期 RCC 患者初治人群中的活性。

背景：在上个十年中期之前，晚期 RCC 患者唯一的全身治疗是免疫治疗（白细胞介素 2 和干扰素 α），但效果有限且副作用较多。 自2006年以来，已有6种靶向药物通过FDA注册用于治疗晚期RCC；抗 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索拉非尼和帕唑帕尼）、抗 VEGF 抗体贝伐珠单抗（含干扰素-α）和 mTOR 抑制剂（依维莫司和替西罗莫司）。 这些治疗对患有这种疾病的患者有显着改善的结果，但不幸的是，它们并不代表治愈。 接受标准一线疗法（舒尼替尼）治疗的患者的中位总生存期刚刚超过 2 年，而接受该药物的受试者的中位 PFS 仅为 11 个月。 这意味着受试者对标准一线酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗产生耐药性所需的典型时间不到 1 年，影像学上显着的肿瘤生长证明了这一点。

尽管晚期 RCC 受试者的治疗选择最近取得了快速进展，但仍未满足对该疾病患者更有效治疗选择的需求，以提高生存率并朝着转移性疾病患者的最终治疗目标迈进 -治愈。 现有数据表明，多韦替尼在转移性 RCC 中是一种非常有效的药物。 如果它在经过大量预处理的 RCC 人群中有效，人们会期望它在进入一线环境时会更加活跃。

Dovitinib 是一种广泛靶向受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，主要对介导肿瘤生长和存活的三种受体具有活性：血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) ). 多维替尼（与其他抗 VEGFR TKI 相比）的一个显着特征是其 FGFR 抑制作用。 成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 通路的上调已在转移性 RCC 中得到证实，并且是抗 VEGFR 疗法耐药的假定机制。 这被认为是多维替尼在接受过抗 VEGFR 治疗的受试者中具有活性的原因之一。 如果我们将 FGFR 抑制向前推进到一线设置（通过使用多维替尼），我们希望能够预防或延迟通过 FGFR 上调获得的耐药性的发展。 我们希望这可以让受试者在一线治疗中停留更长时间，从而改善这组患者的生存和结果。

Dovitinib 已在经过大量预处理的转移性 RCC 受试者中进行了研究，在这些 I/II 期研究中，它看起来非常活跃。 如果它在经过大量预处理的 RCC 人群中有效，那么当它进入一线环境时可能会更加活跃。

虽然我们有良好的预后标志物可以对 RCC 受试者进行风险分层，但缺乏预测标志物来指导我们确定哪些患者最适合使用每种可用的不同药物。 因此，针对这种疾病的药物开发研究必须进行伴随的生物标志物分析，以确定对未来研究可能有用的预测性生物标志物。 本研究还旨在探索（使用 FISH）感兴趣基因范围的扩增/缺失状态，选择这些基因是因为它们与 RCC 生物学和多维替尼的作用机制相关。 这些基因的扩增/删除将使用 DNA 测序进一步验证。 这些感兴趣的基因的状态将与这些用多韦替尼治疗的受试者的结果相关联。

本研究的假设是多维替尼在一线治疗晚期 RCC 受试者时将表现出抗肿瘤活性，并且该活性将与 FGFR 基因扩增状态相关。

主要目的是评估 dovitinib 在晚期 RCC 患者初治人群中的活性。

次要目标：

• 确定该患者群体中 FGFR-1,-2,-3 的基因扩增状态
• 衡量临床疗效指标与 FGFR 基因扩增状态之间相关性的强度
• 进一步评估安全性

探索目标：

• 评估这组接受多维替尼治疗的受试者中与 RCC 生物学相关的基因的扩增/缺失。
• 将基因扩增状态与 DNA 基因序列相关联。
• 评估来自同一受试者的原发性和转移性样本之间肿瘤基因状态的差异，并在治疗后活检中再次评估，以阐明对多韦替尼的耐药机制。
• 评估多维替尼对骨转移和疼痛的影响。

研究性治疗：来自大奥克兰地区的 30 名患者将接受多维替尼（500 mg p.o.o.d.，服用 5 天/停药 2 天）直至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者退出或死亡。

当发生 20 次进展和/或死亡事件时，将进行主要分析。 本研究未计划进行中期疗效分析。 但是，独立的数据监测委员会 (DMC) 将审查数据收集（包括分析不良事件信息），并将在研究期间的指定时间点举行会议。

访问时间表：患者将在治疗期间每 3 周进行一次门诊访问。 肿瘤反应评估将每 9 周进行一次，直到第 54 周，然后每 12 周进行一次，直到疾病进展（估计疾病进展的中位时间 = 16 个月）。 一旦所有患者都完成了研究治疗，将继续对患者进行 3 个月一次的随访，直到发生 20 次死亡事件后大约 2 个月。

对于每位患者，研究将分为三个独立的阶段：治疗前（筛选和基线）、治疗和随访。

治疗前阶段（筛选/基线）：患者必须在任何研究相关程序之前提供签署的知情同意书 (ICF)。 允许 28 天的筛选期来评估资格。 将使用 RECIST v1.1 进行放射学评估（头部、胸部、腹部和骨盆的 CT）和基线肿瘤测量。 其他筛查和基线评估包括用于评估心脏功能的心电图和超声心动图、体能状态评估（ECOG 和 WHO）、身体检查（包括口腔检查）、身高、体重和生命体征。 实验室检查包括血液学、化学、淀粉酶、脂肪酶、血脂谱、凝血、尿液分析、甲状腺功能、心肌酶和妊娠试验（如果适用）。 还将收集疾病特定信息、一般医疗信息，包括病史、合并用药、根据 Heng 标准的预后组和人口统计数据。

治疗阶段：本研究没有固定的治疗持续时间，因为患者将继续治疗直至疾病进展、无法耐受的毒性或退出。 在纳入研究并开始研究治疗后，患者应在第 1 周期的第 1、8 和 15 天访问该中心，然后是每个后续周期的第 1 天。 患者将在第 1 周期的第 1 天接受第一剂研究治疗。 一个学习周期定义为 21 天。

肿瘤反应将在注册后每 3 个周期评估一次，直到第 54 周，然后每 4 个周期评估一次，直到记录到疾病进展。 ECOG 表现状态将在每个周期的第 1 天进行评估。 定期进行安全评估，包括收集不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE)、合并用药、生命体征、身体检查、体重、血液学和生化评估、尿液分析、甲状腺功能和心肌酶。 如果有临床指征，将测量 ECG、淀粉酶、脂肪酶、血脂和凝血。 将在第 12 周和第 24 周根据临床指示进行超声心动图检查。 将在第 1 周期和第 3 周期的第 1 天收集用于储存的血浆。患有骨转移的参与者将在第 1、2 和 13 周的第 1 天收集血浆用于 C-端肽测试，并将完成生活质量问卷（FACT- BP) 在 4 个时间点：第 1、2、4 和 13 周的第 1 天。

治疗结束 (EOT) 访视将在最后一剂 dovitinib 后约 7 天进行。 在这次访问中，将进行以下评估并收集以下数据：身体检查、ECOG 表现状态、体重、生命体征、不良事件、伴随药物治疗、抗肿瘤治疗、血液学、生物化学、淀粉酶和脂肪酶测量。

安全性随访：所有停止研究治疗的患者将在末次服用多维替尼后 30 天内进行安全性随访。 安全评估将包括收集 AE、SAE、生命体征、合并用药和任何新的抗肿瘤疗法。 在最后一次多维替尼给药后至少 10 天，但在开始任何新的抗癌治疗之前，将邀请进展的患者提供（可选的）额外的肿瘤活检样本。

疗效随访：因疾病进展以外的原因停止研究治疗的患者将继续进行放射学评估，使用与继续接受治疗的患者相同的时间表，直到记录到疾病进展。

生存随访：停止研究治疗的患者将每 3 个月通过临床访视或电话进行生存随访，直至死亡、患者失访或撤回生存随访同意书。 进一步治疗将由研究者决定。

统计方法：所有数据将以平均值、中位数或比例的形式描述性呈现。 将使用 Kaplan-Meier 方法确定从首次剂量多韦替尼直至疾病进展或死亡的无进展生存期和总生存期。 PFS、OS 和基线生物标志物状态以及 FGFR 基因扩增状态之间的相关性将使用 Spearman 的 rho 测量。 重复测量的广义估计方程 (GEE) 也将用于测试生物标志物扩增状态相对于基线变化的显着性。 使用重复测量结构的有序逻辑回归分析将用于比较治疗期间相对于基线的骨痛控制。

样本量计算和预期持续时间：在 III 期试验中与干扰素一线治疗相比，舒尼替尼报告的缓解率 (RR) 约为 31%，95%CI 范围为 26% 至 36%（Motzer , 新英格兰医学杂志 356: 115, 2007)。 该 II 期研究的目标样本量为 30，这是基于多韦替尼的 RR 将落在舒尼替尼范围内的假设。 有了这样的样本量，使用 RECIST 1.1 的 dovitinib RR 的患病率将以 95% 的概率以扩展到 15 个百分点的精度进行测量。