Eerstelijnsactiviteit van dovitinib en correlatie met genetische veranderingen in RCC (DILIGENCE-1)

Het doel van deze prospectieve, single-center, niet-gerandomiseerde, open-label, fase II-studie zal de activiteit van dovitinib evalueren in de niet eerder behandelde populatie van patiënten met gevorderd RCC.

Achtergrond: Vóór het midden van het afgelopen decennium was immunotherapie (interleukine-2 en interferon-alfa) de enige systemische therapie voor patiënten met gevorderde RCC, met een beperkte effectiviteit en een groot aantal bijwerkingen. Sinds 2006 zijn er 6 gerichte therapieën die door de FDA zijn geregistreerd voor de behandeling van gevorderde RCC; de anti-VEGFR-tyrosinekinaseremmers (sunitinib, sorafenib en pazopanib), het anti-VEGF-antilichaam bevacizumab (met interferon-alfa) en de mTOR-remmers (everolimus en temsirolimus). Deze behandelingen hebben aanzienlijk geavanceerdere resultaten voor patiënten met deze ziekte, maar helaas vormen ze geen genezing. De mediane totale overleving voor patiënten die worden behandeld met een standaard eerstelijnsbehandeling (sunitinib) is iets meer dan 2 jaar en de mediane PFS voor proefpersonen die dit middel krijgen is slechts 11 maanden. Dit betekent dat de typische tijd die proefpersonen nodig hebben om resistentie te ontwikkelen tegen standaard eerstelijnsbehandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI), zoals blijkt uit significante tumorgroei op beeldvorming, minder dan 1 jaar is.

Ondanks de recente snelle vooruitgang in de behandelingsopties voor proefpersonen met gevorderde RCC, is er nog steeds een onvervulde behoefte aan effectievere therapeutische opties voor patiënten met deze ziekte om de overleving te verbeteren en stappen te zetten in de richting van het uiteindelijke behandelingsdoel voor patiënten met gemetastaseerde ziekte - genezing. Beschikbare gegevens suggereren dat dovitinib een zeer actief middel is bij gemetastaseerde RCC. Als het werkzaam is in de zwaar voorbehandelde RCC-populatie, zou men verwachten dat het aanzienlijk actiever is wanneer het naar de eerstelijnssetting wordt verplaatst.

Dovitinib is een breed gerichte receptortyrosinekinaseremmer (TKI) die voornamelijk actief is tegen drie receptoren die tumorgroei en -overleving mediëren: vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) en fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR). ). Een onderscheidend kenmerk van dovitinib (vergeleken met andere anti-VEGFR TKI's) is de FGFR-remming. Opwaartse regulatie van de fibroblastgroeifactorreceptor 1 (FGFR1) -route is aangetoond in metastatische RCC en is een verondersteld mechanisme van resistentie tegen anti-VEGFR-therapieën. Aangenomen wordt dat dit een van de redenen is waarom dovitinib werkzaam is bij proefpersonen die eerder met anti-VEGFR-therapieën zijn behandeld. Als we de FGFR-remming naar de eerstelijnssetting verplaatsen (door dovitinib te gebruiken), hopen we de ontwikkeling van resistentie verkregen door FGFR-upregulatie te kunnen voorkomen of vertragen. We hopen dat proefpersonen hierdoor veel langer in eerstelijnstherapie kunnen blijven en zo de overleving en resultaten voor deze groep patiënten kunnen verbeteren.

Dovitinib is onderzocht bij zwaar voorbehandelde proefpersonen met gemetastaseerd RCC, en in deze fase I/II-onderzoeken lijkt het erg actief. Als het werkzaam is in de zwaar voorbehandelde RCC-populatie, is het mogelijk dat het actiever zou zijn wanneer het naar de eerstelijnssetting wordt verplaatst.

Hoewel we goede prognostische markers hebben om proefpersonen met RCC risicostratificatie te geven, is er een gebrek aan voorspellende markers om ons te helpen bepalen welke patiënten het best gediend zijn met elk van de verschillende middelen die beschikbaar zijn voor gebruik. Het is daarom absoluut noodzakelijk dat studies naar de ontwikkeling van geneesmiddelen bij deze ziekte vergezeld gaan van biomarkeranalyse om potentieel bruikbare voorspellende biomarkers voor toekomstig onderzoek te identificeren. Deze studie heeft ook tot doel (met behulp van FISH) de amplificatie-/deletiestatus van een reeks interessante genen te onderzoeken, geselecteerd vanwege hun relevantie voor de biologie van RCC en het werkingsmechanisme van dovitinib. Amplificatie/deletie van deze genen zal verder worden gevalideerd met behulp van DNA-sequencing. De status van deze interessante genen zal worden gecorreleerd met de uitkomsten van deze proefpersonen die met dovitinib zijn behandeld.

De hypothese van deze studie is dat dovitinib antitumoractiviteit zal vertonen wanneer het wordt toegediend aan proefpersonen met vergevorderd RCC in de eerstelijnssetting en dat deze activiteit zal correleren met de FGFR-genamplificatiestatus.

Het primaire doel is het evalueren van de activiteit van dovitinib in de niet eerder behandelde populatie van patiënten met gevorderd RCC.

Secundaire doelstellingen:

• Om de genamplificatiestatus voor FGFR-1,-2,-3 in deze patiëntenpopulatie te bepalen
• Het meten van de sterkte van de correlatie tussen metingen van klinische werkzaamheid en FGFR-genamplificatiestatus
• Om de veiligheid verder te evalueren

Verkennende doelstellingen:

• Om te beoordelen op amplificaties/deleties voor genen die verband houden met RCC-biologie bij deze groep proefpersonen die met dovitinib wordt behandeld.
• Om de status van genamplificatie te correleren met de DNA-gensequentie.
• Evalueren van verschillen in tumorgenstatus tussen primaire en gemetastaseerde monsters van hetzelfde onderwerp en opnieuw op biopsie na behandeling om mechanismen van resistentie tegen dovitinib op te helderen.
• Effecten van dovitinib op botmetastasen en pijn evalueren.

Onderzoeksbehandeling: Dertig patiënten uit de grotere regio van Auckland zullen worden behandeld met dovitinib (500 mg p.o. o.d., 5 dagen aan/2 dagen af) tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, terugtrekking van de patiënt of overlijden.

De primaire analyse wordt uitgevoerd wanneer er 20 progressie- en/of overlijdensgebeurtenissen hebben plaatsgevonden. Er is geen tussentijdse werkzaamheidsanalyse gepland voor deze studie. Een onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC) zal echter de gegevensverzameling beoordelen (inclusief analyse van de informatie over ongewenste voorvallen) en zal tijdens het onderzoek op bepaalde tijdstippen bijeenkomen.

Bezoekschema: Patiënten zullen tijdens de behandeling om de 3 weken naar de kliniek gaan. Beoordeling van de tumorrespons vindt elke 9 weken plaats tot week 54, daarna elke 12 weken tot ziekteprogressie (geschatte mediane tijd tot ziekteprogressie = 16 maanden). Zodra alle patiënten de studiebehandeling hebben voltooid, zullen de patiënten 3-maandelijks worden gevolgd tot ongeveer 2 maanden nadat zich 20 overlijdensgevallen hebben voorgedaan.

Voor elke patiënt zijn er drie afzonderlijke fasen in de studie: voorbehandeling (screening & baseline), behandeling en follow-up.

Voorbehandelingsfase (Screening/Baseline): De patiënt moet voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure een ondertekend toestemmingsformulier (ICF) overleggen. Een screeningperiode van 28 dagen is toegestaan ​​om te beoordelen of u in aanmerking komt. Radiologische evaluatie (CT van het hoofd, borst, buik en bekken) en baseline tumormeting met behulp van RECIST v1.1 zullen worden uitgevoerd. Andere screening- en basisbeoordelingen omvatten ECG en echocardiogram om de hartfunctie te beoordelen, beoordeling van de prestatiestatus (ECOG & WHO), lichamelijk onderzoek (inclusief de mondholte), lengte, gewicht en vitale functies. Laboratoriumonderzoeken omvatten hematologie, chemie, amylase, lipase, serumlipidenprofiel, coagulatie, urineonderzoek, schildklierfunctie, cardiale enzymen en zwangerschapstest (indien van toepassing). Ziektespecifieke informatie, algemene medische informatie inclusief medische geschiedenis, gelijktijdige medicatie, prognostische groep volgens Heng-criteria en demografische gegevens zullen ook worden verzameld.

Behandelingsfase: Deze studie heeft geen vaste behandelingsduur, aangezien patiënten de therapie voortzetten tot ziekteprogressie, ondraaglijke toxiciteit of stopzetting. Na opname in de studie en het starten van de studiebehandeling, moet de patiënt de locatie bezoeken op dag 1, 8 en 15 tijdens cyclus 1, daarna op dag 1 van elke volgende cyclus. Patiënten krijgen hun eerste dosis studiebehandeling op dag 1, cyclus 1. Een studiecyclus wordt gedefinieerd als een periode van 21 dagen.

De tumorrespons wordt elke 3 cycli na registratie geëvalueerd tot week 54, daarna elke 4 cycli tot gedocumenteerde ziekteprogressie. De ECOG-prestatiestatus wordt op dag 1 van elke cyclus beoordeeld. Veiligheidsbeoordelingen worden routinematig uitgevoerd, waaronder het verzamelen van ongewenste voorvallen (AE's), ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), gelijktijdige medicatie, vitale functies, lichamelijk onderzoek, gewicht, hematologische en biochemische beoordelingen, urineonderzoek, schildklierfunctie en hartenzymen. ECG, amylase, lipase, serumlipiden en coagulatie worden gemeten indien klinisch geïndiceerd. Een echocardiogram zal worden uitgevoerd in week 12 en 24, en zoals klinisch geïndiceerd. Plasma voor opslag wordt verzameld op dag 1 van cyclus 1 en 3. Bij deelnemers met botmetastasen wordt plasma afgenomen voor C-telopeptide-testen op dag 1 van week 1, 2 en 13, en ze vullen een vragenlijst over de kwaliteit van leven in (FACT- BP) op 4 tijdstippen: op dag 1 van week 1, 2, 4 en 13.

Het bezoek aan het einde van de behandeling (EOT) vindt ongeveer 7 dagen na de laatste dosis dovitinib plaats. Tijdens dit bezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd en worden de volgende gegevens verzameld: lichamelijk onderzoek, ECOG-prestatiestatus, gewicht, vitale functies, bijwerkingen, gelijktijdige medicatie, antineoplastische therapieën, hematologie, biochemie, amylase- en lipasemetingen.

Veiligheidsopvolging: Alle patiënten die de studiebehandeling stopzetten, krijgen binnen 30 dagen na de laatste dosis dovitinib een veiligheidsopvolgingsbezoek. Veiligheidsbeoordelingen omvatten het verzamelen van AE's, SAE's, vitale functies, gelijktijdige medicatie en eventuele nieuwe antineoplastische therapieën. Patiënten die progressie vertonen, zullen worden uitgenodigd om een ​​(optioneel) aanvullend biopsiemonster van hun tumor af te staan, ten minste 10 dagen na de laatste dosis dovitinib, maar voordat nieuwe antikankertherapieën worden gestart.

Follow-up van de werkzaamheid: Patiënten die de onderzoeksbehandeling stopzetten om andere redenen dan progressie, zullen radiologische beoordelingen blijven ondergaan, volgens hetzelfde schema als voor patiënten die in behandeling blijven, tot gedocumenteerde ziekteprogressie.

Overlevingsfollow-up: Patiënten die de studiebehandeling hebben gestaakt, zullen elke 3 maanden worden gevolgd voor overleving door klinische bezoeken of telefoongesprekken totdat de patiënt overlijdt, de patiënt verloren is voor follow-up of de toestemming voor follow-up intrekt om te overleven. Verdere behandeling is ter beoordeling van de onderzoeker.

Statistische methoden: alle gegevens worden beschrijvend gepresenteerd als gemiddelden, medianen of verhoudingen. Progressievrije en totale overleving vanaf de eerste dosis dovitinib tot ziekteprogressie of overlijden zal worden bepaald met behulp van de methode van Kaplan-Meier. De correlatie tussen PFS, OS en baseline biomarkerstatus evenals FGFR-genamplificatiestatus zal worden gemeten met behulp van Spearman's rho. Gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen (GEE) voor herhaalde metingen zullen ook worden gebruikt om de significantie van veranderingen in de amplificatiestatus van biomarkers ten opzichte van de basislijn te testen. Ordinale logistische regressieanalyse met behulp van een structuur met herhaalde metingen zal worden toegepast om de botpijncontrole gedurende de behandelingsperiode te vergelijken met de basislijn.

Berekening van de steekproefomvang en verwachte duur: Het gerapporteerde responspercentage (RR) voor sunitinib, bij bestudering in een fase III-studie versus interferon in de eerstelijnssetting, was ongeveer 31%, met een 95% BI variërend van 26 tot 36% (Motzer , NEJM 356: 115, 2007). De beoogde steekproefomvang in deze fase II-studie is 30, wat was gebaseerd op de aanname dat de RR voor dovitinib binnen het bereik van sunitinib zou vallen. Met een dergelijke steekproefomvang zal de prevalentie van dovitinib RR met behulp van RECIST 1.1 worden gemeten met een precisie die zich uitstrekt tot 15 procentpunten, met een waarschijnlijkheid van 95%.