1:a linjens aktivitet av dovitinib och korrelation med genetiska förändringar i RCC (DILIGENCE-1)

Syftet med denna prospektiva, enda center, icke-randomiserade, öppna fas II-studie kommer att utvärdera aktiviteten av dovitinib i den behandlingsnaiva populationen av patienter med avancerad RCC.

Bakgrund: Före mitten av förra decenniet var den enda systemiska behandlingen för patienter med avancerad RCC immunterapi (interleukin-2 och interferon-alfa) med begränsad effektivitet och en mängd biverkningar. Sedan 2006 har det funnits 6 riktade terapier som har FDA-registrerats för behandling av avancerad RCC; anti-VEGFR-tyrosinkinashämmarna (sunitinib, sorafenib och pazopanib), anti-VEGF-antikroppen bevacizumab (med interferon-alfa) och mTOR-hämmarna (everolimus och temsirolimus). Dessa behandlingar har avsevärt avancerade resultat för patienter med denna sjukdom, men tyvärr representerar de inte botemedel. Den totala medianöverlevnaden för patienter som behandlas med en vanlig förstahandsbehandling (sunitinib) är drygt 2 år och median-PFS för patienter som får detta läkemedel är endast 11 månader. Detta innebär att den typiska tiden det tar för försökspersoner att utveckla resistens mot standardbehandling med första linjens tyrosinkinashämmare (TKI), vilket framgår av betydande tumörtillväxt vid bildbehandling, är under 1 år.

Trots de senaste snabba framstegen i behandlingsalternativen för patienter med avancerad RCC, finns det fortfarande ett otillfredsställt behov av mer effektiva terapeutiska alternativ för patienter med denna sjukdom för att förbättra överlevnaden och ta steg mot det ultimata behandlingsmålet för patienter med metastaserande sjukdom - bota. Tillgängliga data tyder på att dovitinib är ett mycket aktivt medel vid metastaserande RCC. Om den har effekt i den kraftigt förbehandlade RCC-populationen, skulle man förvänta sig att den är betydligt mer aktiv när den flyttas framåt till förstahandsinställningen.

Dovitinib är en tyrosinkinashämmare för brett målinriktad receptor (TKI) som primärt är aktiv mot tre receptorer som medierar tumörtillväxt och överlevnad: vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR), trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR) och fibroblasttillväxtfaktorreceptor (FGFR). ). En utmärkande egenskap hos dovitinib (jämfört med andra anti-VEGFR TKI) är dess FGFR-hämning. Uppreglering av fibroblasttillväxtfaktorreceptor 1 (FGFR1)-vägen har visats i metastaserande RCC och är en postulerad mekanism för resistens mot anti-VEGFR-terapier. Detta tros vara en av anledningarna till att dovitinib har aktivitet hos patienter som behandlats med tidigare anti-VEGFR-terapier. Om vi ​​flyttar FGFR-hämningen framåt till förstahandsinställningen (genom att använda dovitinib) hoppas vi kunna förhindra eller fördröja utvecklingen av resistens som förvärvats genom FGFR-uppreglering. Vi hoppas att detta kan göra det möjligt för försökspersoner att stanna på förstahandsbehandlingen mycket längre och på så sätt förbättra överlevnaden och resultaten för denna grupp patienter.

Dovitinib har studerats i hårt förbehandlade patienter med metastaserande RCC, och i dessa fas I/II-studier ser det mycket aktivt ut. Om det har effekt i den kraftigt förbehandlade RCC-populationen är det möjligt att det skulle vara mer aktivt när det flyttas vidare till första linjens inställning.

Medan vi har bra prognostiska markörer för att riskstratifiera försökspersoner med RCC, finns det en brist på prediktiva markörer för att vägleda oss om vilka patienter som är bäst betjänta med var och en av de olika medlen som är tillgängliga för användning. Det är därför absolut nödvändigt att studier av läkemedelsutveckling i denna sjukdom har följeslagande biomarköranalys för att identifiera potentiellt användbara prediktiva biomarkörer för framtida forskning. Denna studie syftar också till att undersöka (med användning av FISH) amplifierings-/deletionsstatusen för en rad intressanta gener, utvalda för deras relevans för RCC-biologin och dovitinibs verkningsmekanism. Amplifiering/deletion av dessa gener kommer att valideras ytterligare med hjälp av DNA-sekvensering. Statusen för dessa gener av intresse kommer att korreleras med resultaten av dessa patienter som behandlats med dovitinib.

Hypotesen för denna studie är att dovitinib kommer att uppvisa antitumöraktivitet när det administreras till patienter med avancerad RCC i första linjen och att denna aktivitet kommer att korrelera med FGFR-genamplifieringsstatus.

Det primära målet är att utvärdera aktiviteten av dovitinib i den behandlingsnaiva populationen av patienter med avancerad RCC.

Sekundära mål:

• För att bestämma genamplifieringsstatusen för FGFR-1,-2,-3 i denna patientpopulation
• Att mäta styrkan av korrelationen mellan mått på klinisk effekt och FGFR-genamplifieringsstatus
• För att ytterligare utvärdera säkerheten

Undersökande mål:

• Att bedöma för amplifieringar/deletioner för gener relaterade till RCC-biologi i denna grupp av patienter som behandlats med dovitinib.
• Att korrelera genamplifieringsstatus med DNA-gensekvens.
• Att utvärdera skillnader i tumörgenstatus mellan primära och metastatiska prover från samma försöksperson och igen på biopsi efter behandling för att belysa mekanismer för resistens mot dovitinib.
• För att utvärdera effekter av dovitinib på skelettmetastaser och smärta.

Utredningsbehandling: Trettio patienter från större Auckland-regionen kommer att behandlas med dovitinib (500 mg p.o. o.d., 5 dagar på/2 dagar ledigt) tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, patientens abstinens eller dödsfall.

Den primära analysen kommer att utföras när 20 progressions- och/eller dödshändelser har inträffat. Ingen interimistisk effektanalys är planerad för denna studie. En oberoende dataövervakningskommitté (DMC) kommer dock att granska datainsamlingen (inklusive analys av information om biverkningar) och kommer att träffas vid angivna tidpunkter under studien.

Besöksschema: Patienterna kommer att besöka kliniken var tredje vecka under behandlingen. Tumörsvarsbedömningar kommer att ske var 9:e vecka fram till vecka 54, därefter var 12:e vecka tills sjukdomsprogression (uppskattad mediantid till sjukdomsprogression = 16 månader). När alla patienter har avslutat studiebehandlingen kommer patienterna att fortsätta att följas upp 3 månader tills cirka 2 månader efter att 20 dödshändelser har inträffat.

För varje patient kommer det att finnas tre separata faser i studien: förbehandling (screening & baseline), behandling och uppföljning.

Förbehandlingsfas (screening/baslinje): Patienten måste tillhandahålla ett undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) före varje studierelaterad procedur. En screeningperiod på 28 dagar tillåts för att bedöma behörigheten. Radiologisk utvärdering (CT av huvudet, bröstet, buken och bäckenet) och baslinjetumörmätning med RECIST v1.1 kommer att utföras. Andra screening- och baslinjebedömningar inkluderar EKG och ekokardiogram för att bedöma hjärtfunktionen, prestationsstatusbedömning (ECOG & WHO), fysisk undersökning (inklusive munhålan), längd, vikt och vitala tecken. Laboratorieundersökningar inkluderar hematologi, kemi, amylas, lipas, serumlipidprofil, koagulation, urinanalys, sköldkörtelfunktion, hjärtenzymer och graviditetstest (om tillämpligt). Sjukdomsspecifik information, allmän medicinsk information inklusive medicinsk historia, samtidig medicinering, prognosgrupp enligt Heng-kriterier och demografisk data kommer också att samlas in.

Behandlingsfas: Denna studie har inte en fast behandlingslängd, eftersom patienterna kommer att fortsätta behandlingen tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller abstinens. Efter inkludering av studien och påbörjad studiebehandling ska patienten besöka platsen dag 1, 8 och 15 under cykel 1, sedan dag 1 i varje efterföljande cykel. Patienterna får sin första dos av studiebehandling på dag 1, cykel 1. En studiecykel definieras som en period på 21 dagar.

Tumörsvaret kommer att utvärderas var tredje cykel efter registrering fram till vecka 54, sedan var fjärde cykel tills sjukdomsprogression dokumenteras. ECOG-prestandastatus kommer att bedömas på dag 1 i varje cykel. Säkerhetsbedömningar utförs rutinmässigt inklusive insamling av biverkningar (AE), allvarliga biverkningar (SAE), samtidig medicinering, vitala tecken, fysisk undersökning, vikt, hematologiska och biokemiska bedömningar, urinanalys, sköldkörtelfunktion och hjärtenzymer. EKG, amylas, lipas, serumlipider och koagulation kommer att mätas om det är kliniskt indicerat. Ett ekokardiogram kommer att utföras vid vecka 12 och 24, och enligt klinisk indikation. Plasma för lagring kommer att samlas in på dag 1 av cyklerna 1 och 3. Deltagare med benmetastaser kommer att ha plasma insamlad för C-telopeptidtestning på dag 1 i veckorna 1, 2 och 13, och kommer att fylla i ett frågeformulär för livskvalitet (FAKTA- BP) vid 4 tidpunkter: dag 1 i vecka 1, 2, 4 och 13.

End of Treatment (EOT) besöket kommer att äga rum cirka 7 dagar efter den sista dosen av dovitinib. Vid detta besök kommer följande bedömningar att utföras och följande data samlas in: fysisk undersökning, ECOG-prestandastatus, vikt, vitala tecken, biverkningar, samtidig medicinering, antineoplastiska terapier, hematologi, biokemi, amylas- och lipasmätningar.

Säkerhetsuppföljning: Alla patienter som avbryter studiebehandlingen kommer att ha ett säkerhetsuppföljningsbesök inom 30 dagar efter den sista dosen av dovitinib. Säkerhetsbedömningar kommer att omfatta insamling av biverkningar, SAE, vitala tecken, samtidig medicinering och alla nya antineoplastiska terapier. Patienter som utvecklas kommer att uppmanas att ge ett (valfritt) ytterligare biopsiprov av sin tumör, minst 10 dagar efter den sista dosen av dovitinib, men innan någon ny cancerbehandling påbörjas.

Effektuppföljning: Patienter som avbryter studiebehandlingen av andra skäl än progression kommer att fortsätta att ha radiologiska bedömningar, med samma schema som för patienter som är kvar på behandling, tills sjukdomen har dokumenterats.

Överlevnadsuppföljning: Patienter som har avbrutit studiebehandling kommer att följas upp för överlevnad var 3:e månad genom kliniska besök eller telefonsamtal tills döden inträffar, patienten är förlorad för uppföljning eller drar tillbaka samtycke till uppföljning för överlevnad. Fortsatt behandling avgörs av utredaren.

Statistiska metoder: All data kommer att presenteras beskrivande som medelvärden, medianer eller proportioner. Progressionsfri och total överlevnad från den första dosen av dovitinib till sjukdomsprogression eller död kommer att bestämmas med metoden från Kaplan-Meier. Korrelationen mellan PFS, OS och baslinjebiomarkörstatus samt FGFR-genamplifieringsstatus kommer att mätas med Spearmans rho. Generaliserade skattningsekvationer (GEE) för upprepade mätningar kommer också att användas för att testa betydelsen av förändringar i biomarkörförstärkningsstatus i förhållande till baslinjen. Ordinal logistisk regressionsanalys med hjälp av en struktur med upprepade mätningar kommer att tillämpas för att jämföra bensmärtakontroll över behandlingsperioden i förhållande till baslinjen.

Beräkning av provstorlek och förväntad varaktighet: Svarsfrekvensen (RR) som rapporterades för sunitinib, när den studerades i en fas III-studie jämfört med interferon i första linjen, var cirka 31 %, med en 95 % CI som sträckte sig från 26 till 36 % (Motzer NEJM 356: 115, 2007). Målprovstorleken i denna fas II-studie är 30, vilket baserades på antagandet att RR för dovitinib skulle falla inom intervallet för sunitinib. Med en sådan provstorlek kommer prevalensen av dovitinib RR med RECIST 1.1 att mätas med en precision som sträcker sig till 15 procentenheter, med en sannolikhet på 95 %.