転移性ホルモン不応性前立腺癌におけるメトホルミン-ドセタキセル関連 (TAXOMET)

前立腺がん：現在の問題 先進国では、前立腺がんは主要な健康問題であり、高齢化社会によりその発生率は世界的に上昇しています (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber and Aus 2008)。 実際、前立腺がん患者の 70% 以上が 65 歳以上です (Quinn and Babb 2002)。 フランスでは、前立腺がんは男性のがんによる死亡原因の 2 番目に多く、約 100 人中 10 人ががんで死亡しています (INVS 2009)。

スクリーニングと早期発見は改善されましたが、前立腺癌と診断された男性のかなりの割合が転移を発症し、5 年相対生存率が劇的に低下します (Jemal, Thun et al. 2008)。

転移性前立腺癌患者の第一選択治療は、内科療法または外科的精巣摘除術後のアンドロゲン抑制に依存しています。 男性の約 80% で、アンドロゲン除去は症状の改善につながります。しかし、この治療にもかかわらず、ホルモン操作後の再発リスクは中央値で 24 か月、生存期間の中央値は約 3 年です (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005)。

去勢抵抗性前立腺癌の臨床管理：

現在、転移性前立腺癌の治療は、アンドロゲン除去療法に反応しなくなると、ほとんどが比較的効果のない化学療法に再開されます。 実際、この疾患状態は、罹患率と死亡率の見通しが非常に暗い疾患の最終段階であると考えられており、治療の選択肢は緩和的なものにすぎません。

ドセタキセル (TAXOTERE®) とプレドニゾンの併用は、2004 年 10 月に発表された 2 つの大規模無作為対照試験 SWOG 9916 と TAX 327この組み合わせを、以前に確立されたミトキサントロンとプレドニゾンの標準と比較しています (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004)。 ミトキサントロンの使用は疼痛の軽減と生活の質の改善につながりましたが、生存率の改善はありませんでした (Tannock, Osoba et al. 1996) が、ドセタキセルは、緩和効果とともに全生存期間を改善することが示されている唯一の承認された全身治療薬になりました。

ドセタキセル (TAXOTERE®) の使用は、微小管重合を誘導するその能力と、転移性ホルモン抵抗性患者の前立腺癌細胞株における抗アポトーシスタンパク質である Bcl-2 発現の発見に基づいていました。 実際、このタキサンは、Bcl-2 をリン酸化することにより、タンパク質を発現する細胞でアポトーシスを誘導しました (McDonnell, Navone et al. 1997)。

第 III 相試験の TAX-327 試験では、生存期間の中央値は、3 週間のドセタキセルとプレドニゾンを併用したグループで 18.9 か月、ミトキサントロンとプレドニゾンを併用したグループと比較して 16.5 か月でした。 それに対応して、ドセタキセルを投与されたグループでは毒性が増加したにもかかわらず、PSA応答率、疼痛応答、および生活の質に関して、臨床的に明らかな改善も報告されました。 しかし、ドセタキセルに関連するほとんどの有害事象は軽度のものであり、生命を脅かすというよりも煩わしいものでした (Tannock, de Wit et al. 2004)。 この研究では、PSA 応答の期間の中央値は 7.7 か月から 8.2 か月の範囲であり、ドセタキセルまたはミトキサントロンのグループ間で有意差はありませんでした。 さらに、転移性前立腺癌の最も一般的な徴候である、65 ～ 75% で発生する骨転移 (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) も正確に定量化することは困難です。 したがって、前立腺癌では、PSA ベースのエンドポイントを使用して臨床的利益を代用し、臨床試験で薬物活性を実証します。

しかし、ドセタキセルベースの化学療法の限定的でわずかな利益に関して、試験は現在、ドセタキセルを新しい生物学的薬剤と組み合わせることによってドセタキセルの有効性を改善することに焦点を当てていますが、今日まで明らかな改善はありません (Ramsay and Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010 ）。

ホルモン不応性前立腺癌におけるドセタキセル (TAXOTERE®) とメトホルミンの関係者の関心腎不全の患者 (Lalau and Race 1999)。 メトホルミンは、インスリン抵抗性を特徴とする疾患の治療に非常に効果的です。 最近のいくつかの出版物は、メトホルミンが抗がん特性を持っていることを示しています

疫学的および臨床的証拠:

糖尿病患者を対象としたいくつかのレトロスペクティブ疫学研究では、メトホルミンがすべての種類のがんのリスク低下と関連していることが示されました (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009)。 したがって、英国で治療を受けた 62,809 人の 2 型糖尿病患者を対象とした最初のレトロスペクティブ コホート研究で、著者らは、経口薬、ヒト インスリン、およびインスリン類似体による治療に関連する固形腫瘍の発生リスクを調べました。 結果は、インスリンまたはスルホニル尿素を服用している人は、メトホルミンを服用している人よりも固形がんを発症する可能性が高いことを示しました. この研究では、メトホルミンの使用は結腸または膵臓のがんのリスクの低下と関連していましたが、乳がんまたは前立腺がんのリスクには影響を与えないようでした (Currie, Poole et al. 2009)。

別の英国の観察コホート研究では、メトホルミンを使用したことのない 4,085 人の糖尿病比較者の 11.6% と比較して、4,085 人のメトホルミン ユーザーの 7.3% が癌と診断されました。 ベースラインの特性を調整した後でも、メトホルミンに関連するがんのリスクは大幅に減少しました (メトホルミンを使用していないグループよりも 37% 低い) (Libby, Donnelly et al. 2009)。

すべての癌に関するこれらの研究に加えて、特定の調査では、メトホルミンの使用は、膵臓癌 (Li, Yeung et al. 2009)、肝細胞癌 (Donadon, Balbi et al. 2009) などの特定の癌の相対リスクの有意な減少とも関連していたことが報告されています。 al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010)、前立腺 (Wright and Stanford 2009)、乳がん (Bodmer, Meier et al. 2010)。 さらに、その後の追跡調査では、高用量のメトホルミンががんリスクの最大の低下と関連しており、メトホルミンの保護効果をさらに裏付けています (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (レビュー: Beck and Scheen 2010)。

前立腺癌に関して、フィンランドとアメリカの研究では、メトホルミンで治療された患者で前立腺癌の発生率が大幅に減少したことが示されました (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright and Stanford 2009)。

前立腺がんと診断された 35 ～ 74 歳の男性を対象とした集団ベースの症例対照研究の結果は、メトホルミンの使用が症例よりも対照でより一般的であることを示しました (4.7 対 2.8%、p = 0.04) ( Wright and Stanford 2009) により、前立腺がんのリスクが 44% 減少しました。

25 人の非糖尿病患者に対して実施された最近のパイロット臨床研究では、メトホルミンが結腸直腸異常陰窩病巣 (結腸直腸癌の内視鏡的代理マーカー) の数を大幅に減少させることが示されました (Hosono, Endo et al. 2010)。 この研究は、抗がん療法におけるメトホルミンの有益な効果を初めて示しています。

第 33 回年次サンアントニオ乳癌シンポジウムで発表されたごく最近の予備データは、メトホルミンが癌治療に有益な効果をもたらす可能性があることを示すこれらの以前の研究と一致しています (第 33 回年次サンアントニオ乳癌シンポジウム、2010 年 12 月、米国サンアントニオ)。 細胞レベルでは、メトホルミンとエルロチニブの併用治療により、乳がん細胞の増殖アッセイとクローン原性アッセイで相乗的な成長阻害効果が得られました。 併用治療は、EGFR、AKT、ERK、および S6 シグナル伝達の活性化も、いずれかの薬剤を単独で使用した場合よりも確実に減少させました。 さらに、パイロットマウスの異種移植研究では、併用療法により腫瘍が平均約25%縮小することが示されています(Meiers PJ 2010)。 暫定的な安全性分析のデータは、術前のメトホルミンが、初期段階の乳癌において、癌細胞の増殖を有意に減少させ (Ki67 インデックスの変化によって測定)、アポトーシスを誘導することを示しました (TUNEL、切断されたカスパーゼ 3) (Niraula S 2010)。 その使用の効果は、インスリン抵抗性の改善にも関連していました (Niraula S 2010)。 これらの予備的な結果は、メホルミンは軽度のグレード 1 の毒性が予想され、有意な QOL 効果はなく、忍容性が良好であることを示しました (Bonanni B 2010; Niraula S 2010)。 さらに、BMI のわずかな減少 (Niraula S 2010) を除いて、メトホルミンの使用によるインスリンと血糖値の変化は報告されていないことに注意する必要があります (Bonanni B 2010)。

実験的証拠:

異種移植モデルでは、メトホルミンはヒト前立腺癌細胞の増殖を阻害するだけでなく、腫瘍の成長を著しく減少させることが示されています (Ben Sahra, Laurent et al. 2008)。 他の調査では、乳房 (Zakikhani, Dowling et al. 2006)、卵巣 (Rattan, Giri et al. 2009)、膵臓 (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) および結腸 (Buzzai, Jones et al. 2007) だけでなく、マウスモデルの腫瘍増殖 (レビュー: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010 を参照)。 細胞レベルでは、メトホルミンは G0/G1 段階で細胞停止を引き起こし、いくつかの細胞型でアポトーシスを誘導しました。

mTOR および Akt 経路は癌で活性化されることが多く、これは予後不良と相関しています。 タンティのチームは、前立腺癌細胞において、メトホルミンが mTOR 経路を強力に阻害し、細胞の形質転換に関連するタンパク質であるサイクリン D1 の発現をダウンレギュレートすることを示しました (Ben Sahra, Laurent et al. 2008)。 この研究所で実施された前臨床予備研究では、メトホルミンとタキソテールを組み合わせることで、タキソテールの抗増殖効果が大幅に増強されることも示されました。 さらに、メトホルミンはまた、前立腺癌細胞におけるTAXOTERE(登録商標)誘導アポトーシスを増加させた。

2. 現在の知識の文脈における作品の場所 :

したがって、がん細胞の代謝を特異的に標的とすることにより、メトホルミンは新しい有望な治療戦略を提供します。 実際、メトホルミンは非常に忍容性が高く、2 型糖尿病の治療に 30 年以上使用されています。 マウスにおける抗増殖剤および抗腫瘍剤としてのメトホルミンの有効性、および乳房領域での最近の臨床報告によると、メトホルミンががん、特にヒト前立腺がんの新しい治療法の潜在的な候補になる可能性が高まります。 ここでは、メトホルミンがホルモン不応性前立腺癌患者におけるタキソテール®の有効性を改善する可能性があるという仮説を立てました。

この無作為試験の主な目的は、転移性ホルモン不応性前立腺癌患者におけるメトホルミンとタキソテール®の併用の生物学的有効性を評価することです。 この目的を達成するために、PSA 応答率は ASTRO 定義 (Bubley, Carducci et al. 1999) に従って評価されます。 同時に、RECIST 基準に基づく臨床反応、全生存期間および自由進行生存期間、生活の質を評価するために、副次的評価項目が調査されます。 この併用薬についても毒性評価を行う予定です。

メトホルミンの十分な忍容性と、がん治療におけるメトホルミンの使用に関する最初の臨床および前臨床データ報告を考慮すると、ドセタキセル (TAXOTERE®) とメトホルミンの併用は、ホルモン抵抗性前立腺がんの治療のための有望な戦略となる可能性があります。