Associazione metformina-docetaxel nel cancro alla prostata metastatico refrattario agli ormoni (TAXOMET)

Cancro alla prostata: i problemi attuali Nei paesi sviluppati, il cancro alla prostata rappresenta un importante problema sanitario e la sua incidenza è in aumento a livello globale, a causa dell'invecchiamento della società (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber e Aus 2008). Infatti, oltre il 70% dei pazienti con cancro alla prostata ha più di 65 anni (Quinn e Babb 2002). In Francia, il cancro alla prostata è la seconda causa più comune di morte per cancro negli uomini e rappresenta circa 10 decessi su 100 per cancro (INVS 2009).

Sebbene lo screening e la diagnosi precoce siano migliorati, una percentuale significativa di uomini con diagnosi di cancro alla prostata svilupperà metastasi, riducendo drasticamente la sopravvivenza relativa a 5 anni (Jemal, Thun et al. 2008).

Per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico, il trattamento di prima linea si basa sulla soppressione degli androgeni dopo terapia medica o orchiectomia chirurgica. In circa l'80% degli uomini, l'ablazione degli androgeni porta a un miglioramento sintomatico; tuttavia, nonostante questo trattamento, il rischio di recidiva è in un periodo mediano di 24 mesi dopo la manipolazione ormonale e la sopravvivenza mediana è di circa 3 anni (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Gestione clinica del cancro alla prostata resistente alla castrazione:

Attualmente, il trattamento per il cancro alla prostata metastatico, quando diventa insensibile alla terapia di deprivazione androgenica, è per lo più ripreso da una chemioterapia relativamente inefficace. In effetti, questo stato di malattia è considerato lo stadio finale della malattia in cui le prospettive di morbilità e mortalità sono estremamente fosche e le opzioni terapeutiche rimangono solo palliative.

La combinazione di docetaxel (TAXOTERE®) e prednisone è attualmente considerata lo standard di cura per gli uomini con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e malattia metastatica rilevabile, in gran parte basata sulla pubblicazione simultanea nell'ottobre 2004 di due ampi studi randomizzati controllati: SWOG 9916 e TAX 327, confrontando questa combinazione con il precedente standard stabilito di mitoxantrone e prednisone (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Mentre l'uso del mitoxantrone ha portato alla riduzione del dolore e al miglioramento della qualità della vita, senza miglioramento della sopravvivenza (Tannock, Osoba et al. 1996), il docetaxel è diventato l'unico agente sistemico approvato che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale insieme ai benefici palliativi.

L'uso del docetaxel (TAXOTERE®) si basava sulla sua capacità di indurre la polimerizzazione dei microtubuli e sulla scoperta dell'espressione di Bcl-2, una proteina antiapoptotica, nella linea cellulare di cancro alla prostata da pazienti resistenti agli ormoni metastatici. Infatti, questo taxano fosforilando Bcl-2 ha indotto l'apoptosi nelle cellule che esprimono la proteina (McDonnell, Navone et al. 1997).

Nello studio di fase III TAX-327, la sopravvivenza mediana è stata di 18,9 mesi nel gruppo docetaxel più prednisone di 3 settimane e di 16,5 mesi rispetto al gruppo mitoxantrone più prednisone. Di conseguenza, sono stati segnalati anche miglioramenti clinicamente evidenti in termini di tasso di risposta del PSA, risposta al dolore e qualità della vita, nonostante l'aumento della tossicità nel gruppo che ha ricevuto Docetaxel. Tuttavia, la maggior parte degli eventi avversi associati al docetaxel erano di basso grado e fastidiosi piuttosto che pericolosi per la vita (Tannock, de Wit et al. 2004). In questo studio, la durata mediana della risposta del PSA variava tra 7,7 e 8,2 mesi e non differiva significativamente tra il gruppo Docetaxel o Mitoxantrone. Inoltre, le manifestazioni più comuni del carcinoma prostatico metastatico, la metastasi ossea che si verifica nel 65-75% (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) sono anch'esse difficili da quantificare con precisione. Pertanto, nel cancro alla prostata, l'endpoint basato sul PSA viene utilizzato per surrogare il beneficio clinico e dimostrare l'attività del farmaco nella sperimentazione clinica.

Tuttavia, per quanto riguarda i guadagni limitati e modesti della chemioterapia a base di docetaxel, gli studi si stanno ora concentrando sul miglioramento dell'efficacia del docetaxel combinandolo con nuovi agenti biologici, ma ad oggi senza miglioramenti dimostrabili (Ramsay e Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010 ).

Interesse dell'associato Docetaxel (TAXOTERE®) con metformina nel cancro alla prostata refrattario agli ormoni La metformina (N',N'-dimetilbiguanide) è un farmaco antidiabetico ampiamente utilizzato che ha il vantaggio clinico di avere pochi effetti collaterali tranne la rara acidosi lattica nel pazienti con insufficienza renale (Lalau e Race 1999). La metformina è molto efficace nel trattamento dei disturbi caratterizzati da insulino-resistenza. Diverse pubblicazioni recenti hanno dimostrato che la metformina ha proprietà antitumorali

Evidenze epidemiologiche e cliniche:

Diversi studi epidemiologici retrospettivi, in pazienti diabetici, hanno mostrato che la metformina era associata a un ridotto rischio di tutti i tipi di cancro (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). Pertanto, in un primo studio di coorte retrospettivo su 62.809 pazienti diabetici di tipo 2 trattati nel Regno Unito, gli autori hanno esaminato il rischio di sviluppo di tumori solidi in relazione al trattamento con agenti orali, insulina umana e analoghi dell'insulina. I risultati hanno mostrato che le persone che assumevano insulina o sulfanilurea avevano maggiori probabilità di sviluppare tumori solidi rispetto a quelle che assumevano metformina. In questo studio, l'uso di metformina era associato a un minor rischio di cancro del colon o del pancreas, ma non sembrava influenzare il rischio di cancro al seno o alla prostata (Currie, Poole et al. 2009).

In un altro studio di coorte osservazionale nel Regno Unito, il cancro è stato diagnosticato tra il 7,3% di 4.085 utilizzatori di metformina rispetto all'11,6% di 4.085 diabetici di confronto che non avevano mai utilizzato metformina. Dopo l'aggiustamento per le caratteristiche basali, c'era ancora un rischio significativamente ridotto di cancro associato alla metformina (37% in meno rispetto al gruppo che non utilizzava metformina) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Oltre a questi studi su tutti i tumori, indagini specifiche hanno riportato che l'uso di metformina era anche associato a una significativa diminuzione del rischio relativo di tumori specifici come il cancro del pancreas (Li, Yeung et al. 2009), il carcinoma epatocellulare (Donadon, Balbi et al. al.2010; Hassan, Curley et al.2010), alla prostata (Wright e Stanford 2009) e al seno (Bodmer, Meier et al.2010). Inoltre, negli ultimi anni di follow-up, alte dosi di metformina sono state associate alla maggiore riduzione del rischio di cancro, supportando ulteriormente un effetto protettivo della metformina (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (vedi recensione: Beck e Scheen 2010).

Per quanto riguarda il cancro alla prostata, uno studio finlandese e uno americano, hanno mostrato una significativa diminuzione dell'incidenza del cancro alla prostata nei pazienti trattati con metformina (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright e Stanford 2009).

I risultati di uno studio caso-controllo basato sulla popolazione in uomini di età compresa tra 35 e 74 anni con diagnosi di cancro alla prostata hanno mostrato che l'uso di metformina era più comune nei controlli che nei casi (4,7 contro 2,8%, p = 0,04) ( Wright e Stanford 2009), con conseguente riduzione del 44% del rischio di cancro alla prostata.

Un recente studio clinico pilota, eseguito su 25 pazienti non diabetici, ha dimostrato che la metformina ha ridotto significativamente il numero di focolai di cripta colorettali aberranti (un marcatore endoscopico surrogato del cancro del colon-retto) (Hosono, Endo et al. 2010). Questo studio dimostra per la prima volta un effetto benefico della metformina nella terapia antitumorale.

Dati preliminari molto recenti, presentati al 33° Simposio annuale sul cancro al seno di San Antonio, sono coerenti con questi studi precedenti che dimostrano che la metformina può avere effetti benefici sulla terapia del cancro (33° Simposio annuale sul cancro al seno di San Antonio, dicembre 2010, San Antonio, USA). A livello cellulare, il trattamento combinato di metformina ed erlotinib ha portato a effetti sinergici inibitori della crescita in un test di proliferazione e in un test clonogenico sulle cellule del cancro al seno. Il trattamento combinato ha anche notevolmente ridotto l'attivazione della segnalazione di EGFR, AKT, ERK e S6 in misura maggiore rispetto a quando entrambi i farmaci sono stati usati da soli. Inoltre, in uno studio pilota sullo xenotrapianto di topo, è stato dimostrato che il trattamento combinato riduce i tumori in media di circa il 25% (Meiers PJ 2010). I dati dell'analisi di sicurezza ad interim hanno dimostrato che la metformina preoperatoria, nel carcinoma mammario in fase iniziale, ha ridotto significativamente la proliferazione delle cellule tumorali (misurata dal cambiamento nell'indice Ki67) e ha indotto l'apoptosi (TUNEL, caspasi 3 scissa) (Niraula S 2010). Gli effetti del suo utilizzo sono stati anche associati a una migliore insulino-resistenza (Niraula S 2010). Questi risultati preliminari hanno mostrato che la meformina era ben tollerata con attese tossicità lievi di grado 1 e nessun effetto significativo sulla qualità della vita (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Inoltre, va notato che non sono stati riportati cambiamenti nei livelli di insulina e glicemia con l'uso di metformina (Bonanni B 2010), ad eccezione di una leggera diminuzione del BMI (Niraula S 2010).

Evidenze sperimentali:

In un modello di xenotrapianto, è stato dimostrato che la metformina inibisce la proliferazione delle cellule tumorali della prostata umana e riduce significativamente la crescita del tumore (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Altre indagini hanno dimostrato un effetto inibitorio diretto della metformina sulla crescita delle cellule tumorali originate dalla mammella (Zakikhani, Dowling et al. 2006), ovaie (Rattan, Giri et al. 2009), pancreas (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) e colon (Buzzai, Jones et al. 2007) e sulla crescita del tumore nei modelli murini (vedi recensione: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). A livello cellulare, la metformina ha provocato un arresto cellulare allo stadio G0/G1 e ha indotto l'apoptosi in diversi tipi di cellule.

Le vie mTOR e Akt sono frequentemente attivate nei tumori, il che è stato correlato a una prognosi infausta. Nelle cellule tumorali della prostata, il team di Tanti ha dimostrato che la metformina inibisce fortemente la via mTOR e riduce l'espressione della ciclina D1, una proteina associata alla trasformazione cellulare (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Studi preliminari preclinici, eseguiti in questo laboratorio, hanno anche mostrato che, combinando Metformina con TAXOTERE®, potenziava significativamente l'effetto antiproliferativo di TAXOTERE®. Inoltre, la metformina ha anche aumentato l'apoptosi indotta da TAXOTERE® nelle cellule tumorali della prostata.

2. Collocazione dell'opera nel contesto delle attuali conoscenze:

Pertanto, mirando specificamente al metabolismo delle cellule tumorali, la metformina offre nuove promettenti strategie terapeutiche. Infatti, la metformina è molto ben tollerata ed è utilizzata da oltre 30 anni per il trattamento del diabete di tipo II. L'efficacia della metformina come agente antiproliferativo e antitumorale nei topi e secondo recenti rapporti clinici nel campo della mammella, aumenta la possibilità che la metformina possa essere un potenziale candidato per un nuovo trattamento del cancro, specialmente nel cancro alla prostata umano. Qui, abbiamo ipotizzato che la metformina possa migliorare l'efficacia di TAXOTERE® nei pazienti con carcinoma della prostata refrattario agli ormoni.

L'obiettivo principale di questo studio randomizzato è valutare l'efficacia biologica della combinazione di metformina e TAXOTERE® in pazienti con carcinoma prostatico metastatico refrattario agli ormoni. Per raggiungere questo scopo, il tasso di risposta del PSA sarà valutato secondo le definizioni ASTRO (Bubley, Carducci et al. 1999). Allo stesso tempo, gli endpoint secondari saranno oggetto di indagine al fine di valutare la risposta clinica secondo i criteri RECIST, la sopravvivenza globale e in progressione libera e la qualità della vita. Verrà eseguita anche la valutazione della tossicità per quanto riguarda questa combinazione di farmaci.

Considerando la buona tollerabilità della metformina e le prime segnalazioni di dati clinici e preclinici sul suo utilizzo nel trattamento del cancro, la combinazione di docetaxel (TAXOTERE®) con metformina può rappresentare una strategia promettente per il trattamento del carcinoma della prostata refrattario agli ormoni.