Metformin-Docetaxel Association in Metastatic Hormone-refractory Prostate Cancer (TAXOMET)

Prostatacancer: aktuella problem I utvecklade länder utgör prostatacancer ett stort hälsoproblem och dess förekomst ökar globalt på grund av ett åldrande samhälle (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber och Aus 2008). Faktum är att över 70 % av patienterna med prostatacancer är över 65 år (Quinn och Babb 2002). I Frankrike är prostatacancer den näst vanligaste dödsorsaken i cancer hos män och representerar 10 dödsfall av cirka 100 av cancer (INVS 2009).

Även om screeningen och den tidiga upptäckten har förbättrats, kommer en betydande andel av män som diagnostiserats med prostatacancer att utveckla metastaser, vilket dramatiskt minskar den relativa 5-åriga överlevnaden (Jemal, Thun et al. 2008).

För patienter med metastaserad prostatacancer bygger förstahandsbehandlingen på androgenundertryckning efter medicinsk behandling eller kirurgisk orkiektomi. Hos cirka 80 procent av männen leder androgenablation till symtomatisk förbättring; men trots denna behandling är risken för återfall vid en medianperiod på 24 månader efter hormonmanipulation och medianen för överlevnad är cirka 3 år (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Klinisk behandling av kastrationsresistent prostatacancer:

För närvarande återupptas behandling för metastaserande prostatacancer, när den inte svarar på androgenberövande terapi, för det mesta till en relativt ineffektiv kemoterapi. I själva verket anses detta sjukdomstillstånd vara det sista stadiet av sjukdomen där utsikterna för sjuklighet och dödlighet är extremt dystra, och terapeutiska alternativ förblir endast palliativa.

Kombinerad Docetaxel (TAXOTERE®) och prednison anses för närvarande vara standardvården för män med kastrationsresistent prostatacancer och detekterbar metastaserad sjukdom, till stor del baserat på den samtidiga publiceringen i oktober 2004 av två stora randomiserade kontrollerade studier: SWOG 9916 och TAX 327, jämföra denna kombination med den tidigare etablerade standarden för Mitoxantron och prednison (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Medan användningen av Mitoxantron ledde till smärtreduktion och förbättring av livskvaliteten, utan förbättring av överlevnaden (Tannock, Osoba et al. 1996), blev Docetaxel det enda godkända systemiska medlet som har visat sig förbättra den totala överlevnaden i kombination med palliativa fördelar.

Användning av docetaxel (TAXOTERE®) baserades på dess förmåga att inducera mikrotubulipolymerisation och på upptäckten av Bcl-2-expression, ett antiapoptotiskt protein, i prostatacancercellinje från patienter som är resistenta mot metastaserande hormon. I själva verket inducerade denna taxan genom fosforylering av Bcl-2 apoptos i celler som uttrycker proteinet (McDonnell, Navone et al. 1997).

I fas III TAX-327-studien var medianöverlevnaden 18,9 månader i 3-veckorsgruppen Docetaxel plus prednison och 16,5 månader jämfört med mitoxantron plus prednisongruppen. På motsvarande sätt rapporterades även kliniskt uppenbara förbättringar vad gäller PSA-svarsfrekvens, smärtrespons och livskvalitet, trots ökad toxicitet i gruppen som fick Docetaxel. De flesta biverkningar associerade med Docetaxel var dock av låg grad och var besvärande snarare än livshotande (Tannock, de Wit et al. 2004). I denna studie varierade mediandurationen för PSA-svaret från 7,7 och 8,2 månader och skilde sig inte signifikant mellan Docetaxel- eller Mitoxantrone-gruppen. Dessutom är de vanligaste manifestationerna av metastaserad prostatacancer, benmestastas som förekommer hos 65 till 75 % (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) också svåra att kvantifiera exakt. Vid prostatacancer används således PSA-baserad endpoint för att ersätta klinisk nytta och visa läkemedelsaktivitet i kliniska prövningar.

Men när det gäller de begränsade och blygsamma vinsterna med Docetaxelbaserad kemoterapi fokuserar nu försök på att förbättra effektiviteten av Docetaxel genom att kombinera det med nya biologiska medel, men hittills utan påvisbara förbättringar (Ramsay och Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010) ).

Intresse för associerad Docetaxel (TAXOTERE®) med Metformin vid hormonrefraktär prostatacancer Metformin (N',N'-dimetylbiguanid) är ett vilt använt läkemedel mot diabetes som har den kliniska fördelen att ha få biverkningar förutom sällsynt laktacidos i patienter med njurinsufficiens (Lalau och Race 1999). Metformin är mycket effektivt vid behandling av störningar som kännetecknas av insulinresistens. Flera senaste publikationer har visat att Metformin har anti-cancer egenskaper

Epidemiologiska och kliniska bevis:

Flera retrospektiva epidemiologiska studier, på diabetespatienter, visade att Metformin var associerat med minskad risk för alla cancertyper (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). I en första retrospektiv kohortstudie av 62 809 patienter med typ 2-diabetes behandlade i Storbritannien undersökte författarna således risken för utveckling av solida tumörer i relation till behandling med orala medel, humant insulin och insulinanaloger. Resultaten visade att personer på insulin eller sulfonylurea var mer benägna att utveckla solida cancerformer än de som fick metformin. I denna studie var metforminanvändning associerad med lägre risk för cancer i tjocktarmen eller bukspottkörteln, men verkade inte påverka risken för bröst- eller prostatacancer (Currie, Poole et al. 2009).

I en annan brittisk observationskohortstudie diagnostiserades cancer bland 7,3 % av 4 085 Metformin-användare jämfört med 11,6 % av 4 085 diabetiker som aldrig hade använt Metformin. Efter justering för baslinjeegenskaper fanns det fortfarande en signifikant minskad risk för cancer i samband med Metformin (37 % lägre än gruppen som inte använde Metformin) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Utöver dessa studier på alla cancerformer rapporterade specifika undersökningar att metforminanvändning också var associerad med en signifikant minskning av den relativa risken för specifika cancerformer såsom pankreascancer (Li, Yeung et al. 2009), hepatocellulärt karcinom (Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), prostata (Wright och Stanford 2009) och bröstcancer (Bodmer, Meier et al. 2010). Vidare, under senare år av uppföljning, var höga doser av Metformin associerade med den största minskningen av risken för cancer, vilket ytterligare stödde en skyddande effekt av Metformin (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (se recension: Beck och Scheen 2010).

När det gäller prostatacancer har en finsk och en amerikansk studie visat en signifikant minskning av incidensen av prostatacancer hos patienter som behandlats med Metformin (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright och Stanford 2009).

Resultat från en populationsbaserad fallkontrollstudie på män i åldern 35-74 år diagnostiserade med prostatacancer visade att metforminanvändning var vanligare hos kontroller än i fall (4,7 mot 2,8 %, p = 0,04) ( Wright och Stanford 2009), vilket resulterar i en 44%-ig riskminskning för prostatacancer.

En nyligen genomförd klinisk pilotstudie, utförd på 25 icke-diabetespatienter, har visat att Metformin signifikant minskade antalet kolorektala avvikande krypthärdar (en endoskopisk surrogatmarkör för kolorektal cancer) (Hosono, Endo et al. 2010). Denna studie visar för första gången en gynnsam effekt av Metformin i anti-cancerterapi.

Mycket färska preliminära data, presenterade vid det 33:e årliga San Antonio Breast Cancer Symposium, överensstämmer med dessa tidigare studier som visar att Metformin kan ha positiva effekter på cancerterapi (33:e årliga San Antonio Breast Cancer Symposium, december 2010, San Antonio, USA). På cellnivå ledde kombinerad behandling av metformin och erlotinib till synergistiska tillväxthämmande effekter i en proliferationsanalys och en klonogen analys på bröstcancerceller. Den kombinerade behandlingen reducerade också kraftigt aktiveringen av EGFR, AKT, ERK och S6-signalering mer än när endera läkemedlet användes ensamt. Dessutom har kombinationsbehandlingen i en pilotstudie av xenograft på mus visat sig minska tumörer med i genomsnitt cirka 25 % (Meiers PJ 2010). Data från interimistisk säkerhetsanalys visade att preoperativ metformin, i tidigt stadium av bröstcancer, signifikant minskade cancercellsproliferation (mätt som förändring i Ki67-index) och inducerade apoptos (TUNEL, klyvd kaspas 3) (Niraula S 2010). Effekterna av dess användning var också förknippade med förbättrad insulinresistens (Niraula S 2010). Dessa preliminära resultat visade att meformin tolererades väl med förväntade milda grad 1-toxiciteter och inga signifikanta QOL-effekter (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Dessutom måste det noteras att inga förändringar i insulin och glykeminivåer hade rapporterats vid användning av metformin (Bonanni B 2010), förutom en liten minskning av BMI (Niraula S 2010).

Experimentella bevis:

I en xenograft-modell har Metformin visat sig hämma human prostatacancercellproliferation samt minska signifikant tumörtillväxt (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Andra undersökningar visade en direkt hämmande effekt av Metformin på tillväxten av cancerceller härrörande från bröst (Zakikhani, Dowling et al. 2006), äggstockar (Rattan, Giri et al. 2009), bukspottkörteln (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) och kolon (Buzzai, Jones et al. 2007) samt om tumörtillväxt i mössmodeller (se recension: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). På cellnivå provocerade Metformin ett cellstopp i G0/G1-stadiet och inducerade apoptos i flera celltyper.

mTOR- och Akt-vägarna aktiveras ofta i cancer, vilket har korrelerats med en dålig prognos. I prostatacancerceller visade Tantis team att Metformin starkt hämmade mTOR-vägen och nedreglerade cyklin D1-uttryck, ett protein som är associerat med cellulär transformation (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Prekliniska preliminära studier, utförda i detta laboratorium, visade också att kombinationen av Metformin med TAXOTERE® avsevärt förstärkte den antiproliferativa effekten av TAXOTERE®. Dessutom ökade Metformin också TAXOTERE®-inducerad apoptos i prostatacancerceller.

2. Placering av arbetet i sammanhanget av nuvarande kunskap:

Därför erbjuder Metformin nya lovande terapeutiska strategier genom att specifikt rikta in sig på cancercellsmetabolism. Metformin tolereras faktiskt mycket väl och har använts i mer än 30 år för behandling av typ II-diabetes. Effektiviteten av Metformin som ett anti-proliferativt och anti-tumörmedel i möss och enligt nya kliniska rapporter inom bröstområdet, ökar möjligheten att Metformin kan vara en potentiell kandidat i ny behandling för cancer, särskilt vid human prostatacancer. Här antog vi att Metformin kan förbättra TAXOTERE®-effekten hos patienter med hormonrefraktär prostatacancer.

Det primära syftet med denna randomiserade studie är att utvärdera den biologiska effekten av Metformin i kombination med TAXOTERE® hos patienter med metastaserad hormonrefraktär prostatacancer. För att uppnå detta syfte kommer PSA-svarsfrekvensen att utvärderas enligt ASTRO-definitioner (Bubley, Carducci et al. 1999). Samtidigt kommer sekundära effektmått att undersökas för att utvärdera det kliniska svaret enligt RECIST-kriterier, den totala överlevnaden och den fria progressionsöverlevnaden och livskvaliteten. Toxicitetsbedömning kommer också att göras för denna läkemedelskombination.

Med tanke på Metformins vältolerabilitet och de första kliniska och prekliniska datarapporterna om dess användning i cancerbehandling, kan kombinationen av Docetaxel (TAXOTERE®) med Metformin representera en lovande strategi för behandling av hormonrefraktär prostatacancer.