Association metformine-docétaxel dans le cancer de la prostate métastatique hormono-réfractaire (TAXOMET)

Cancer de la prostate : les enjeux actuels Dans les pays développés, le cancer de la prostate représente un problème de santé majeur et son incidence augmente dans le monde, du fait du vieillissement de la société (Ferlay, Autier et al. 2007 ; Damber et Aus 2008). En effet, plus de 70 % des patients atteints d'un cancer de la prostate ont plus de 65 ans (Quinn et Babb 2002). En France, le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez l'homme et représente environ 10 décès sur 100 par cancer (INVS 2009).

Bien que le dépistage et la détection précoce se soient améliorés, un pourcentage important d'hommes diagnostiqués avec un cancer de la prostate développeront des métastases, réduisant considérablement la survie relative à 5 ans (Jemal, Thun et al. 2008).

Pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, le traitement de première intention repose sur la suppression des androgènes après un traitement médical ou une orchidectomie chirurgicale. Chez environ 80 % des hommes, l'ablation des androgènes entraîne une amélioration des symptômes ; cependant, malgré ce traitement, le risque de rechute est à une période médiane de 24 mois suite à la manipulation hormonale et la médiane de survie est d'environ 3 ans (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Prise en charge clinique du cancer de la prostate résistant à la castration :

Actuellement, le traitement du cancer de la prostate métastatique, lorsqu'il devient insensible à la thérapie de privation androgénique, est le plus souvent repris par une chimiothérapie relativement inefficace. En effet, cet état pathologique est considéré comme le stade ultime de la maladie dans lequel les perspectives de morbi-mortalité sont extrêmement sombres, et les options thérapeutiques restent uniquement palliatives.

L'association du docétaxel (TAXOTERE®) et de la prednisone est actuellement considérée comme la norme de soins pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration et d'une maladie métastatique détectable, basée en grande partie sur la publication simultanée en octobre 2004 de deux grands essais contrôlés randomisés : SWOG 9916 et TAX 327, comparant cette combinaison avec la norme précédemment établie de mitoxantrone et de prednisone (Petrylak, Tangen et al. 2004 ; Tannock, de Wit et al. 2004). Alors que l'utilisation de la mitoxantrone a entraîné une réduction de la douleur et une amélioration de la qualité de vie, sans amélioration de la survie (Tannock, Osoba et al. 1996), le docétaxel est devenu le seul agent systémique approuvé dont il a été démontré qu'il améliore la survie globale en conjonction avec des avantages palliatifs.

L'utilisation du docétaxel (TAXOTERE®) était basée sur sa capacité à induire la polymérisation des microtubules et sur la découverte de l'expression de Bcl-2, une protéine anti-apoptotique, dans la lignée cellulaire du cancer de la prostate de patients métastatiques hormono-résistants. En effet, ce taxane en phosphorylant Bcl-2 induit l'apoptose dans les cellules exprimant la protéine (McDonnell, Navone et al. 1997).

Dans l'étude de phase III TAX-327, la survie médiane était de 18,9 mois dans le groupe docétaxel plus prednisone pendant 3 semaines et de 16,5 mois par rapport au groupe mitoxantrone plus prednisone. En conséquence, des améliorations cliniquement apparentes ont également été signalées en termes de taux de réponse PSA, de réponse à la douleur et de qualité de vie, malgré l'augmentation de la toxicité dans le groupe ayant reçu le docétaxel. Cependant, la plupart des événements indésirables associés au docétaxel étaient de bas grade et étaient gênants plutôt que menaçant le pronostic vital (Tannock, de Wit et al. 2004). Dans cette étude, la durée médiane de la réponse PSA variait de 7,7 à 8,2 mois et ne différait pas significativement entre le groupe docétaxel ou mitoxantrone. De plus, les manifestations les plus courantes du cancer métastatique de la prostate, la méstase osseuse qui survient dans 65 à 75 % des cas (Bubendorf, Schopfer et al. 2000 ; Roudier, True et al. 2003) sont également difficiles à quantifier avec précision. Ainsi, dans le cancer de la prostate, le critère d'évaluation basé sur le PSA est utilisé pour remplacer le bénéfice clinique et démontrer l'activité du médicament dans les essais cliniques.

Cependant, concernant les gains limités et modestes de la chimiothérapie à base de Docetaxel, les essais se concentrent désormais sur l'amélioration de l'efficacité du Docetaxel en l'associant à de nouveaux agents biologiques, mais à ce jour sans amélioration démontrable (Ramsay et Leung 2009 ; Singh, Yam et al. 2010 ).

Intérêt de l'association Docetaxel (TAXOTERE®) avec la Metformine dans le Cancer de la Prostate Hormono-Réfractaire La Metformine (N',N'-diméthylbiguanide) est un antidiabétique très utilisé qui a l'avantage clinique d'avoir peu d'effets secondaires hormis une rare acidose lactique chez insuffisants rénaux (Lalau et Race 1999). La metformine est très efficace dans le traitement des troubles marqués par l'insulino-résistance. Plusieurs publications récentes ont montré que la Metformine a des propriétés anticancéreuses

Preuves épidémiologiques et cliniques :

Plusieurs études épidémiologiques rétrospectives, chez des patients diabétiques, ont montré que la metformine était associée à une réduction du risque de tous les types de cancer (Evans, Donnelly et al. 2005 ; Currie, Poole et al. 2009). Ainsi, dans une première étude de cohorte rétrospective de 62 809 patients diabétiques de type 2 traités au Royaume-Uni, les auteurs ont examiné le risque de développement de tumeurs solides en relation avec un traitement par agents oraux, insuline humaine et analogues de l'insuline. Les résultats ont montré que les personnes sous insuline ou sulfonylurée étaient plus susceptibles de développer des cancers solides que celles sous metformine. Dans cette étude, l'utilisation de metformine était associée à un risque moindre de cancer du côlon ou du pancréas, mais ne semblait pas affecter le risque de cancer du sein ou de la prostate (Currie, Poole et al. 2009).

Dans une autre étude de cohorte observationnelle au Royaume-Uni, un cancer a été diagnostiqué chez 7,3 % des 4 085 utilisateurs de metformine, contre 11,6 % des 4 085 comparateurs diabétiques qui n'avaient jamais utilisé de metformine. Après ajustement pour les caractéristiques de base, il y avait toujours un risque significativement réduit de cancer associé à la metformine (37 % de moins que le groupe des non-utilisateurs de metformine) (Libby, Donnelly et al. 2009).

En plus de ces études sur tous les cancers, des investigations spécifiques ont rapporté que l'utilisation de Metformine était également associée à une diminution significative du risque relatif de cancers spécifiques tels que le cancer du pancréas (Li, Yeung et al. 2009), le carcinome hépatocellulaire (Donadon, Balbi et 2010 ; Hassan, Curley et al. 2010), les cancers de la prostate (Wright et Stanford 2009) et du sein (Bodmer, Meier et al. 2010). De plus, au cours des dernières années de suivi, des doses élevées de metformine étaient associées à la plus grande réduction du risque de cancer, confirmant davantage un effet protecteur de la metformine (Evans, Donnelly et al. 2005 ; Libby, Donnelly et al. 2009) (voir revue : Beck et Scheen 2010).

Concernant le cancer de la prostate, une étude finlandaise et une étude américaine, ont montré une diminution significative de l'incidence du cancer de la prostate chez les patients traités par Metformine (Murtola, Tammela et al. 2008 ; Wright et Stanford 2009).

Les résultats d'une étude cas-témoins basée sur la population chez des hommes âgés de 35 à 74 ans diagnostiqués avec un cancer de la prostate ont montré que l'utilisation de la metformine était plus fréquente chez les témoins que chez les cas (4,7 contre 2,8 %, p = 0,04) ( Wright et Stanford 2009), entraînant une réduction de 44 % du risque de cancer de la prostate.

Une étude clinique pilote récente, réalisée sur 25 patients non diabétiques, a montré que la metformine réduisait significativement le nombre de foyers de cryptes colorectales aberrantes (un marqueur endoscopique de substitution du cancer colorectal) (Hosono, Endo et al. 2010). Cette étude démontre pour la première fois un effet bénéfique de la metformine dans le traitement anticancéreux.

Des données préliminaires très récentes, présentées lors du 33e symposium annuel sur le cancer du sein de San Antonio, sont cohérentes avec ces études précédentes montrant que la metformine pourrait avoir des effets bénéfiques sur le traitement du cancer (33e symposium annuel sur le cancer du sein de San Antonio, décembre 2010, San Antonio, États-Unis). Au niveau cellulaire, le traitement combiné de la metformine et de l'erlotinib a conduit à des effets inhibiteurs de croissance synergiques dans un test de prolifération et un test clonogénique sur les cellules cancéreuses du sein. Le traitement combiné a également fortement réduit l'activation de la signalisation EGFR, AKT, ERK et S6 plus que lorsque l'un ou l'autre médicament était utilisé seul. De plus, dans une étude pilote de xénogreffe de souris, il a été démontré que le traitement combiné réduisait les tumeurs d'environ 25 % en moyenne (Meiers PJ 2010). Les données de l'analyse de sécurité intermédiaire ont démontré que la metformine préopératoire, dans le cancer du sein à un stade précoce, réduisait de manière significative la prolifération des cellules cancéreuses (mesurée par la modification de l'indice Ki67) et induisait l'apoptose (TUNEL, caspase 3 clivée) (Niraula S 2010). Les effets de son utilisation étaient également associés à une meilleure résistance à l'insuline (Niraula S 2010). Ces résultats préliminaires ont montré que la méformine était bien tolérée avec des toxicités légères attendues de grade 1 et aucun effet significatif sur la qualité de vie (Bonanni B 2010 ; Niraula S 2010). De plus, il faut noter qu'aucune modification des niveaux d'insuline et de glycémie n'a été rapportée avec l'utilisation de la metformine (Bonanni B 2010), à l'exception d'une légère diminution de l'IMC (Niraula S 2010).

Preuves expérimentales :

Dans un modèle de xénogreffe, il a été démontré que la metformine inhibe la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate humaine et diminue de manière significative la croissance tumorale (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). D'autres études ont démontré un effet inhibiteur direct de la metformine sur la croissance des cellules cancéreuses provenant du sein (Zakikhani, Dowling et al. 2006), de l'ovaire (Rattan, Giri et al. 2009), du pancréas (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) et colon (Buzzai, Jones et al. 2007) ainsi que sur la croissance tumorale dans des modèles murins (voir revue : Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). Au niveau cellulaire, la metformine a provoqué un arrêt cellulaire au stade G0/G1 et induit l'apoptose dans plusieurs types cellulaires.

Les voies mTOR et Akt sont fréquemment activées dans les cancers, ce qui a été corrélé à un mauvais pronostic. Dans les cellules cancéreuses de la prostate, l'équipe de Tanti a montré que la metformine inhibait fortement la voie mTOR et réduisait l'expression de la cycline D1, une protéine associée à la transformation cellulaire (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Des études précliniques préliminaires, réalisées dans ce laboratoire, ont également montré que l'association de Metformine à TAXOTERE®, potentialisait significativement l'effet anti-prolifératif de TAXOTERE®. De plus, la metformine a également augmenté l'apoptose induite par TAXOTERE® dans les cellules cancéreuses de la prostate.

2. Localisation de l'ouvrage dans le contexte des connaissances actuelles :

Ainsi, en ciblant spécifiquement le métabolisme des cellules cancéreuses, la metformine offre de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses. En effet, la metformine est très bien tolérée et est utilisée depuis plus de 30 ans pour le traitement du diabète de type II. L'efficacité de la metformine en tant qu'agent antiprolifératif et antitumoral chez la souris et selon de récents rapports cliniques dans le domaine du sein, soulève la possibilité que la metformine puisse être un candidat potentiel dans un nouveau traitement contre le cancer, en particulier le cancer de la prostate chez l'homme. Ici, nous avons émis l'hypothèse que la metformine pourrait améliorer l'efficacité de TAXOTERE® chez les patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux hormones.

L'objectif principal de cette étude randomisée est d'évaluer l'efficacité biologique de la metformine en association avec TAXOTERE® chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant. Pour atteindre cet objectif, le taux de réponse PSA sera évalué selon les définitions ASTRO (Bubley, Carducci et al. 1999). Parallèlement, des critères secondaires seront investigués afin d'évaluer la réponse clinique selon les critères RECIST, la survie globale et sans progression et la qualité de vie. Une évaluation de la toxicité sera également effectuée en ce qui concerne cette combinaison de médicaments.

Compte tenu de la bonne tolérance de la metformine et des premiers rapports de données cliniques et précliniques sur son utilisation dans le traitement du cancer, l'association du docétaxel (TAXOTERE®) à la metformine peut représenter une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer de la prostate hormono-réfractaire.