二甲双胍-多西紫杉醇在转移性激素难治性前列腺癌中的作用 (TAXOMET)

前列腺癌：当前问题 在发达国家，前列腺癌是一个主要的健康问题，并且由于社会老龄化，其发病率在全球范围内呈上升趋势（Ferlay、Autier 等人 2007 年；Damber 和 Aus 2008 年）。 事实上，超过 70% 的前列腺癌患者年龄超过 65 岁（Quinn 和 Babb，2002 年）。 在法国，前列腺癌是男性癌症死亡的第二大常见原因，约有 100 人死于癌症（INVS 2009）。

尽管筛查和早期检测有所改进，但很大一部分被诊断患有前列腺癌的男性会发生转移，从而显着降低 5 年相对生存率（Jemal、Thun 等人，2008 年）。

对于转移性前列腺癌患者，一线治疗依赖于药物治疗或睾丸切除术后的雄激素抑制。 在大约 80% 的男性中，雄激素去除会导致症状改善；然而，尽管进行了这种治疗，但在激素操作后复发的风险中位数为 24 个月，中位生存期约为 3 年（1995 年；Sharifi、Dahut 等人，2005 年）。

去势抵抗性前列腺癌的临床管理：

目前，对于转移性前列腺癌的治疗，当对雄激素剥夺疗法无反应时，大多恢复为相对无效的化疗。 事实上，这种疾病状态被认为是疾病的最后阶段，其中发病率和死亡率前景极其黯淡，治疗选择仍然只是姑息治疗。

联合多西紫杉醇 (TAXOTERE®) 和强的松目前被认为是患有去势抵抗性前列腺癌和可检测到转移性疾病的男性的标准治疗，主要基于 2004 年 10 月同时发表的两项大型随机对照试验：SWOG 9916 和 TAX 327，将这种组合与之前建立的米托蒽醌和泼尼松标准进行比较（Petrylak、Tangen 等人，2004 年；Tannock、de Wit 等人，2004 年）。 虽然米托蒽醌的使用导致疼痛减轻和生活质量改善，但没有改善生存（Tannock，Osoba 等人，1996 年），但多西紫杉醇成为唯一被批准的全身性药物，已被证明可以改善总体生存并具有姑息性益处。

多西紫杉醇 (TAXOTERE®) 的使用基于其诱导微管聚合的能力，以及在来自转移性激素耐药患者的前列腺癌细胞系中发现 Bcl-2 表达（一种抗细胞凋亡蛋白）。 事实上，这种紫杉烷通过磷酸化 Bcl-2 诱导表达该蛋白的细胞凋亡 (McDonnell, Navone et al. 1997)。

在 III 期 TAX-327 研究中，3 周多西他赛加泼尼松组的中位生存期为 18.9 个月，与米托蒽醌加泼尼松组相比为 16.5 个月。 相应地，尽管接受多西他赛的组的毒性增加，但在 PSA 反应率、疼痛反应和生活质量方面也报告了临床上明显的改善。 然而，大多数与多西紫杉醇相关的不良事件都是低级别的，并且令人烦恼而不是危及生命（Tannock，de Wit 等人，2004 年）。 在这项研究中，PSA 反应的中位持续时间范围为 7.7 至 8.2 个月，并且在多西紫杉醇或米托蒽醌组之间没有显着差异。 此外，转移性前列腺癌最常见的表现，即发生在 65% 至 75% 的骨转移 (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) 也难以准确量化。 因此，在前列腺癌中，基于 PSA 的终点被用于替代临床益处并在临床试验中证明药物活性。

然而，关于基于多西紫杉醇的化疗的有限和适度收益，目前的试验重点是通过将多西紫杉醇与新型生物制剂联合使用来提高多西紫杉醇的疗效，但迄今为止没有明显的改善（Ramsay 和 Leung 2009；Singh、Yam 等人 2010） ).

联合多西紫杉醇 (TAXOTERE®) 与二甲双胍在激素难治性前列腺癌中的作用肾功能不全患者 (Lalau and Race 1999)。 二甲双胍在治疗以胰岛素抵抗为特征的疾病方面非常有效。 最近的几篇出版物表明二甲双胍具有抗癌特性

流行病学和临床证据：

几项针对糖尿病患者的回顾性流行病学研究表明，二甲双胍与降低所有癌症类型的风险有关（Evans、Donnelly 等人，2005 年；Currie、Poole 等人，2009 年）。 因此，在对在英国接受治疗的 62,809 名 2 型糖尿病患者进行的第一项回顾性队列研究中，作者检查了与口服药物、人胰岛素和胰岛素类似物治疗相关的实体瘤发展风险。 结果显示，服用胰岛素或磺酰脲类药物的人比服用二甲双胍的人更容易患实体癌。 在这项研究中，使用二甲双胍与降低患结肠癌或胰腺癌的风险有关，但似乎并不影响患乳腺癌或前列腺癌的风险（Currie、Poole 等人，2009 年）。

在另一项英国观察性队列研究中，4,085 名二甲双胍使用者中有 7.3% 被诊断出癌症，而在从未使用过二甲双胍的 4,085 名糖尿病对照者中，这一比例为 11.6%。 调整基线特征后，与二甲双胍相关的癌症风险仍然显着降低（比非二甲双胍使用者组低 37%）（Libby、Donnelly 等人，2009 年）。

除了这些针对所有癌症的研究之外，具体调查还报告说，二甲双胍的使用还与特定癌症相对风险的显着降低有关，例如胰腺癌（Li, Yeung 等人，2009 年）、肝细胞癌（Donadon、Balbi 等人） al. 2010；Hassan、Curley 等人 2010）、前列腺癌（Wright 和 Stanford 2009）和乳腺癌（Bodmer、Meier 等人 2010）。 此外，在随后几年的随访中，高剂量的二甲双胍与癌症风险的最大降低相关，进一步支持了二甲双胍的保护作用（Evans, Donnelly 等人 2005 年；Libby, Donnelly 等人 2009 年）（参见评论：Beck 和 Scheen 2010）。

关于前列腺癌，Finish 和美国的一项研究表明，接受二甲双胍治疗的患者前列腺癌发病率显着降低（Murtola、Tammela 等人，2008 年；Wright 和 Stanford，2009 年）。

一项针对 35-74 岁被诊断患有前列腺癌的男性进行的基于人群的病例对照研究的结果表明，二甲双胍在对照组中的使用比在病例中更常见（4.7 对 2.8%，p = 0.04）（ Wright 和 Stanford 2009），导致前列腺癌风险降低 44%。

最近对 25 名非糖尿病患者进行的一项初步临床研究表明，二甲双胍显着减少了结直肠异常隐窝病灶（结直肠癌的内窥镜替代标志物）的数量（Hosono、Endo 等人，2010 年）。 这项研究首次证明了二甲双胍在抗癌治疗中的有益作用。

在第 33 届年度圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布的最新初步数据与这些先前的研究一致，表明二甲双胍可能对癌症治疗具有有益作用（第 33 届年度圣安东尼奥乳腺癌研讨会，2010 年 12 月，美国圣安东尼奥）。 在细胞水平上，二甲双胍和厄洛替尼的联合治疗在乳腺癌细胞的增殖试验和克隆形成试验中产生了协同生长抑制作用。 与单独使用任何一种药物相比，联合治疗还可以更有效地减少 EGFR、AKT、ERK 和 S6 信号的激活。 此外，在一项小鼠异种移植试验研究中，联合治疗已被证明可使肿瘤平均缩小约 25%（Meiers PJ 2010）。 中期安全性分析的数据表明，术前二甲双胍在早期乳腺癌中显着降低了癌细胞增殖（通过 Ki67 指数的变化来衡量）并诱导细胞凋亡（TUNEL，裂解半胱天冬酶 3）（Niraula S 2010）。 它的使用效果也与改善胰岛素抵抗有关 (Niraula S 2010)。 这些初步结果表明，二甲双胍具有良好的耐受性，预期具有轻微的 1 级毒性，并且没有显着的 QOL 影响（Bonanni B 2010；Niraula S 2010）。 此外，必须注意的是，除 BMI 略有下降外，使用二甲双胍后胰岛素和血糖水平没有变化（Bonanni B 2010）（Niraula S 2010）。

实验证据：

在异种移植模型中，二甲双胍已被证明可抑制人类前列腺癌细胞增殖并显着降低肿瘤生长（Ben Sahra，Laurent 等人，2008 年）。 其他研究表明，二甲双胍对源自乳腺癌（Zakikhani、Dowling 等人，2006 年）、卵巢（Rattan、Giri 等人，2009 年）、胰腺（Kisfalvi、Eibl 等人，2009 年）和结肠 (Buzzai, Jones et al. 2007) 以及小鼠模型中的肿瘤生长（参见评论：Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010））。 在细胞水平上，二甲双胍在 G0/G1 期引起细胞停滞，并诱导几种细胞类型发生凋亡。

mTOR 和 Akt 通路在癌症中经常被激活，这与预后不良有关。 在前列腺癌细胞中，Tanti 的团队表明二甲双胍强烈抑制 mTOR 通路并下调细胞周期蛋白 D1 的表达，细胞周期蛋白 D1 是一种与细胞转化相关的蛋白质 (Ben Sahra, Laurent et al. 2008)。 在该实验室进行的临床前初步研究还表明，将二甲双胍与 TAXOTERE® 联合使用可显着增强 TAXOTERE® 的抗增殖作用。 此外，二甲双胍还增加了 TAXOTERE® 诱导的前列腺癌细胞凋亡。

2. 工作在当前知识背景下的定位：

因此，通过特异性靶向癌细胞代谢，二甲双胍提供了新的有前途的治疗策略。 事实上，二甲双胍的耐受性非常好，并且已经用于治疗 II 型糖尿病超过 30 年。 二甲双胍作为小鼠抗增殖剂和抗肿瘤剂的有效性以及根据最近在乳腺领域的临床报告，提高了二甲双胍可能成为癌症新疗法的潜在候选者的可能性，特别是在人类前列腺癌中。 在这里，我们假设二甲双胍可能会提高 TAXOTERE® 对激素难治性前列腺癌患者的疗效。

这项随机研究的主要目的是评估二甲双胍与 TAXOTERE® 联合治疗转移性激素难治性前列腺癌患者的生物学疗效。 为实现此目的，将根据 ASTRO 定义（Bubley、Carducci 等人，1999 年）评估 PSA 反应率。 同时，将对次要终点进行调查，以根据 RECIST 标准评估临床反应、总体和自由进展生存期以及生活质量。 还将对该药物组合进行毒性评估。

考虑到二甲双胍良好的耐受性及其在癌症治疗中的首次临床和临床前数据报告，将多西紫杉醇 (TAXOTERE®) 与二甲双胍联合使用可能是治疗激素难治性前列腺癌的一种有前途的策略。