Stowarzyszenie metformina-docetaksel w raku prostaty opornym na hormony z przerzutami (TAXOMET)

Rak prostaty: aktualne problemy W krajach rozwiniętych rak prostaty stanowi poważny problem zdrowotny, a częstość jego występowania wzrasta na całym świecie ze względu na starzenie się społeczeństwa (Ferlay, Autier i in. 2007; Damber i Aus 2008). Rzeczywiście, ponad 70% pacjentów z rakiem prostaty ma ponad 65 lat (Quinn i Babb 2002). We Francji rak prostaty jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn i odpowiada za około 10 zgonów na 100 z powodu raka (INVS 2009).

Chociaż badania przesiewowe i wczesne wykrywanie uległy poprawie, znaczny odsetek mężczyzn, u których zdiagnozowano raka prostaty, rozwinie przerzuty, radykalnie zmniejszając 5-letnie względne przeżycie (Jemal, Thun i in. 2008).

W przypadku pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami leczenie pierwszego rzutu polega na supresji androgenów po leczeniu farmakologicznym lub chirurgicznej orchiektomii. U około 80 procent mężczyzn ablacja androgenów prowadzi do poprawy objawowej; jednakże pomimo tego leczenia ryzyko nawrotu wynosi średnio 24 miesiące po manipulacji hormonalnej, a mediana przeżycia wynosi około 3 lat (1995; Sharifi, Dahut i in. 2005).

Postępowanie kliniczne w przypadku raka prostaty opornego na kastrację:

Obecnie leczenie raka gruczołu krokowego z przerzutami, w przypadku braku odpowiedzi na terapię deprywacji androgenowej, jest najczęściej wznawiane do stosunkowo nieskutecznej chemioterapii. Rzeczywiście, ten stan chorobowy jest uważany za końcowy etap choroby, w którym perspektywy zachorowalności i śmiertelności są wyjątkowo ponure, a opcje terapeutyczne pozostają jedynie paliatywne.

Połączenie docetakselu (TAXOTERE®) i prednizonu jest obecnie uważane za standard opieki nad mężczyznami z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację i wykrywalną chorobą przerzutową, w dużej mierze na podstawie jednoczesnej publikacji w październiku 2004 dwóch dużych randomizowanych badań kontrolowanych: SWOG 9916 i TAX 327, porównując tę ​​kombinację z wcześniej ustalonym standardem mitoksantronu i prednizonu (Petrylak, Tangen i in. 2004; Tannock, de Wit i in. 2004). Podczas gdy stosowanie mitoksantronu prowadziło do zmniejszenia bólu i poprawy jakości życia, bez poprawy przeżycia (Tannock, Osoba i wsp. 1996), docetaksel stał się jedynym zatwierdzonym środkiem ogólnoustrojowym, który, jak wykazano, poprawia całkowity czas przeżycia w połączeniu z korzyściami paliatywnymi.

Zastosowanie docetakselu (TAXOTERE®) opierało się na jego zdolności do indukowania polimeryzacji mikrotubul oraz odkryciu ekspresji Bcl-2, białka antyapoptotycznego, w linii komórkowej raka prostaty pochodzącej od pacjentów opornych na hormony z przerzutami. Rzeczywiście, ten taksan przez fosforylację Bcl-2 indukował apoptozę w komórkach eksprymujących białko (McDonnell, Navone i wsp. 1997).

W badaniu III fazy TAX-327 mediana przeżycia wyniosła 18,9 miesiąca w grupie otrzymującej przez 3 tygodnie docetaksel z prednizonem i 16,5 miesiąca w porównaniu z grupą otrzymującą mitoksantron z prednizonem. Odpowiednio, klinicznie widoczną poprawę zgłaszano również pod względem wskaźnika odpowiedzi PSA, odpowiedzi na ból i jakości życia, pomimo wzrostu toksyczności w grupie otrzymującej docetaksel. Jednak większość zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem docetakselu była niewielkiego stopnia i raczej uciążliwa niż zagrażająca życiu (Tannock, de Wit i wsp. 2004). W tym badaniu mediana czasu trwania odpowiedzi PSA wahała się od 7,7 do 8,2 miesiąca i nie różniła się istotnie w grupie otrzymującej docetaksel lub mitoksantron. Ponadto, najczęstsze objawy raka gruczołu krokowego z przerzutami, przerzuty do kości, które występują u 65 do 75% (Bubendorf, Schopfer i wsp. 2000; Roudier, True i wsp. 2003), są również trudne do dokładnego określenia ilościowego. Tak więc w raku prostaty punkt końcowy oparty na PSA jest stosowany do zastępczej korzyści klinicznej i wykazania aktywności leku w badaniu klinicznym.

Jednakże, jeśli chodzi o ograniczone i skromne korzyści chemioterapii opartej na docetakselu, badania skupiają się obecnie na poprawie skuteczności docetakselu poprzez łączenie go z nowymi czynnikami biologicznymi, ale jak dotąd bez widocznej poprawy (Ramsay i Leung 2009; Singh, Yam i in. 2010 ).

Zainteresowanie współpracownika Docetakselem (TAXOTERE®) z metforminą w leczeniu hormonoopornego raka gruczołu krokowego Metformina (N',N'-dimetylobiguanid) jest szeroko stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym, którego kliniczną zaletą jest niewielka liczba skutków ubocznych z wyjątkiem rzadkiej kwasicy mleczanowej u pacjentów z niewydolnością nerek (Lalau i Race 1999). Metformina jest bardzo skuteczna w leczeniu zaburzeń charakteryzujących się insulinoopornością. Kilka ostatnich publikacji wykazało, że metformina ma właściwości przeciwnowotworowe

Dowody epidemiologiczne i kliniczne:

Kilka retrospektywnych badań epidemiologicznych u pacjentów z cukrzycą wykazało, że metformina była związana ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia wszystkich typów raka (Evans, Donnelly i wsp. 2005; Currie, Poole i wsp. 2009). Dlatego w pierwszym retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 62 809 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w Wielkiej Brytanii autorzy zbadali ryzyko rozwoju guzów litych w związku z leczeniem lekami doustnymi, insuliną ludzką i analogami insuliny. Wyniki pokazały, że osoby przyjmujące insulinę lub pochodną sulfonylomocznika były bardziej narażone na rozwój nowotworów litych niż osoby przyjmujące metforminę. W tym badaniu stosowanie metforminy wiązało się z niższym ryzykiem raka okrężnicy lub trzustki, ale nie wydawało się wpływać na ryzyko raka piersi lub raka prostaty (Currie, Poole i in. 2009).

W innym kohortowym badaniu obserwacyjnym w Wielkiej Brytanii rak został zdiagnozowany u 7,3% z 4085 osób stosujących metforminę w porównaniu z 11,6% z 4085 osób z cukrzycą, które nigdy nie stosowały metforminy. Po dostosowaniu do charakterystyki wyjściowej ryzyko raka związane z metforminą nadal było znacznie zmniejszone (o 37% niższe niż w grupie osób nie stosujących metforminy) (Libby, Donnelly i in. 2009).

Oprócz tych badań nad wszystkimi nowotworami, szczegółowe badania wykazały, że stosowanie metforminy było również związane ze znacznym zmniejszeniem względnego ryzyka określonych nowotworów, takich jak rak trzustki (Li, Yeung i in. 2009), rak wątrobowokomórkowy (Donadon, Balbi i in. wsp. 2010; Hassan, Curley i wsp. 2010), prostaty (Wright i Stanford 2009) oraz raka piersi (Bodmer, Meier i wsp. 2010). Ponadto, w późniejszych latach obserwacji, wysokie dawki metforminy wiązały się z największym zmniejszeniem ryzyka zachorowania na raka, co dodatkowo potwierdza ochronne działanie metforminy (Evans, Donnelly i in. 2005; Libby, Donnelly i in. 2009) (zob. recenzja: Beck i Scheen 2010).

Jeśli chodzi o raka gruczołu krokowego, badania fińskie i amerykańskie wykazały znaczny spadek częstości występowania raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych metforminą (Murtola, Tammela i in. 2008; Wright i Stanford 2009).

Wyniki populacyjnego badania kliniczno-kontrolnego u mężczyzn w wieku 35-74 lat, u których zdiagnozowano raka gruczołu krokowego, wykazały, że stosowanie metforminy było częstsze w grupie kontrolnej niż w przypadkach (4,7 w porównaniu z 2,8%, p = 0,04) ( Wright i Stanford 2009), co skutkuje 44% redukcją ryzyka raka prostaty.

Niedawne pilotażowe badanie kliniczne przeprowadzone na 25 pacjentach bez cukrzycy wykazało, że metformina znacznie zmniejszyła liczbę nieprawidłowych ognisk krypt jelita grubego (endoskopowy zastępczy marker raka jelita grubego) (Hosono, Endo i wsp. 2010). W badaniu tym po raz pierwszy wykazano korzystne działanie metforminy w terapii przeciwnowotworowej.

Bardzo aktualne wstępne dane, zaprezentowane na 33. dorocznym sympozjum dotyczącym raka piersi w San Antonio, są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi, że metformina może mieć korzystny wpływ na terapię przeciwnowotworową (33. doroczne sympozjum dotyczące raka piersi w San Antonio, grudzień 2010 r., San Antonio, USA). Na poziomie komórkowym skojarzone leczenie metforminą i erlotynibem doprowadziło do synergistycznego działania hamującego wzrost w teście proliferacji i teście klonogennym na komórkach raka piersi. Leczenie skojarzone znacznie zmniejszyło również aktywację sygnalizacji EGFR, AKT, ERK i S6 w większym stopniu niż w przypadku stosowania każdego z leków osobno. Co więcej, w pilotażowym badaniu ksenoprzeszczepu myszy wykazano, że leczenie skojarzone zmniejsza guzy średnio o około 25% (Meiers PJ 2010). Dane z tymczasowej analizy bezpieczeństwa wykazały, że przedoperacyjna metformina we wczesnym stadium raka piersi znacznie zmniejszała proliferację komórek nowotworowych (co mierzono zmianą wskaźnika Ki67) i indukowała apoptozę (TUNEL, rozszczepiona kaspaza 3) (Niraula S 2010). Efekty jej stosowania wiązały się również z poprawą insulinooporności (Niraula S 2010). Te wstępne wyniki wykazały, że meformina była dobrze tolerowana z oczekiwaną łagodną toksycznością stopnia 1 i brakiem znaczącego wpływu na jakość życia (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Ponadto należy zauważyć, że podczas stosowania metforminy nie odnotowano żadnych zmian poziomu insuliny ani glikemii (Bonanni B 2010), z wyjątkiem niewielkiego spadku BMI (Niraula S 2010).

Dowody eksperymentalne:

W modelu heteroprzeszczepu wykazano, że metformina hamuje proliferację ludzkich komórek raka prostaty, jak również znacznie zmniejsza wzrost guza (Ben Sahra, Laurent i in. 2008). Inne badania wykazały bezpośredni hamujący wpływ metforminy na wzrost komórek nowotworowych piersi (Zakikhani, Dowling i wsp. 2006), jajnika (Rattan, Giri i wsp. 2009), trzustki (Kisfalvi, Eibl i wsp. 2009) oraz okrężnicy (Buzzai, Jones i in. 2007), jak również na wzrost guza w modelach mysich (patrz przegląd: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel i in. 2010)). Na poziomie komórkowym metformina powodowała zatrzymanie komórek na etapie G0/G1 i indukowała apoptozę w kilku typach komórek.

Szlaki mTOR i Akt są często aktywowane w nowotworach, co jest skorelowane ze złym rokowaniem. W komórkach raka prostaty zespół Tanti wykazał, że metformina silnie hamuje szlak mTOR i obniża ekspresję cykliny D1, białka związanego z transformacją komórkową (Ben Sahra, Laurent i in. 2008). Wstępne badania przedkliniczne przeprowadzone w tym laboratorium wykazały również, że połączenie metforminy z TAXOTERE® znacznie nasiliło działanie antyproliferacyjne TAXOTERE®. Ponadto metformina zwiększała również apoptozę indukowaną przez TAXOTERE® w komórkach raka prostaty.

2. Umiejscowienie pracy w kontekście aktualnej wiedzy:

Dlatego, ukierunkowując się konkretnie na metabolizm komórek nowotworowych, metformina oferuje nowe obiecujące strategie terapeutyczne. Rzeczywiście, metformina jest bardzo dobrze tolerowana i jest stosowana od ponad 30 lat w leczeniu cukrzycy typu II. Skuteczność metforminy jako środka antyproliferacyjnego i przeciwnowotworowego u myszy oraz zgodnie z ostatnimi doniesieniami klinicznymi dotyczącymi piersi, stwarzają prawdopodobieństwo, że metformina może być potencjalnym kandydatem do nowatorskiego leczenia raka, zwłaszcza raka prostaty u ludzi. Tutaj postawiliśmy hipotezę, że metformina może poprawić skuteczność TAXOTERE® u pacjenta z hormonoopornym rakiem prostaty.

Głównym celem tego randomizowanego badania jest ocena skuteczności biologicznej skojarzenia metforminy z TAXOTERE® u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na hormony. Aby osiągnąć ten cel, odsetek odpowiedzi PSA będzie oceniany zgodnie z definicjami ASTRO (Bubley, Carducci i in. 1999). Równocześnie badane będą drugorzędowe punkty końcowe w celu oceny odpowiedzi klinicznej zgodnie z kryteriami RECIST, przeżycia całkowitego i wolnego od progresji oraz jakości życia. Ocena toksyczności zostanie również przeprowadzona w odniesieniu do tej kombinacji leków.

Biorąc pod uwagę dobrą tolerancję metforminy oraz pierwsze doniesienia kliniczne i przedkliniczne dotyczące jej zastosowania w leczeniu raka, połączenie Docetakselu (TAXOTERE®) z metforminą może stanowić obiecującą strategię leczenia hormonoopornego raka gruczołu krokowego.