Metformin-Docetaxel Association in Metastatic Hormone-refractory Prostate Cancer (TAXOMET)

Prostatakreft: de aktuelle problemene I utviklede land representerer prostatakreft et stort helseproblem, og forekomsten øker globalt på grunn av et aldrende samfunn (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber og Aus 2008). Faktisk er over 70 % av pasientene med prostatakreft over 65 år (Quinn og Babb 2002). I Frankrike er prostatakreft den nest vanligste dødsårsaken fra kreft hos menn og representerer 10 dødsfall av 100 av kreft (INVS 2009).

Selv om screeningen og tidlig oppdagelse har blitt bedre, vil en betydelig prosentandel av menn diagnostisert med prostatakreft utvikle metastaser, noe som reduserer den relative 5-års overlevelsen dramatisk (Jemal, Thun et al. 2008).

For pasienter med metastatisk prostatakreft er førstelinjebehandlingen avhengig av androgenundertrykkelse etter medisinsk behandling eller kirurgisk orkiektomi. Hos omtrent 80 prosent av mennene fører androgenablasjon til symptomatisk bedring; Til tross for denne behandlingen er imidlertid risikoen for tilbakefall ved en median periode på 24 måneder etter hormonmanipulasjon, og medianen for overlevelse er på ca. 3 år (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Klinisk behandling av kastrasjonsresistent prostatakreft:

For tiden gjenopptas behandling for metastatisk prostatakreft, når den ikke reagerer på androgen-deprivasjonsterapi, for det meste til en relativt ineffektiv kjemoterapi. Faktisk regnes denne sykdomstilstanden som det siste stadiet av sykdommen der utsiktene for sykelighet og dødelighet er ekstremt dystre, og terapeutiske alternativer forblir bare palliative.

Kombinert Docetaxel (TAXOTERE®) og prednison regnes for tiden som standardbehandling for menn med kastrasjonsresistent prostatakreft og påvisbar metastatisk sykdom, hovedsakelig basert på den samtidige publiseringen i oktober 2004 av to store randomiserte kontrollerte studier: SWOG 9916 og TAX 327, å sammenligne denne kombinasjonen med den tidligere etablerte standarden for Mitoxantrone og prednison (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Mens bruk av Mitoxantron førte til smertereduksjon og forbedring av livskvalitet, uten forbedring av overlevelse (Tannock, Osoba et al. 1996), ble Docetaxel det eneste godkjente systemiske middelet som har vist seg å forbedre total overlevelse i forbindelse med palliative fordeler.

Bruk av Docetaxel (TAXOTERE®) var basert på dets evne til å indusere mikrotubuli-polymerisering og på oppdagelsen av Bcl-2-ekspresjon, et antiapoptotisk protein, i prostatakreftcellelinje fra pasienter som er resistente mot metastatiske hormon. Faktisk induserte denne taxanen ved fosforylering av Bcl-2 apoptose i celler som uttrykker proteinet (McDonnell, Navone et al. 1997).

I fase III TAX-327-studien var median overlevelse 18,9 måneder i 3-ukers Docetaxel pluss prednison-gruppen og 16,5 måneder sammenlignet med mitoksantron pluss prednison-gruppen. Tilsvarende ble det også rapportert klinisk tilsynelatende forbedringer når det gjelder PSA-responsrate, smerterespons og livskvalitet, til tross for økningen i toksisitet i gruppen som fikk Docetaxel. Imidlertid var de fleste bivirkninger forbundet med Docetaxel av lav grad og var plagsomme i stedet for livstruende (Tannock, de Wit et al. 2004). I denne studien varierte medianvarigheten av PSA-responsen fra 7,7 og 8,2 måneder og var ikke signifikant forskjellig blant Docetaxel- eller Mitoxantrone-gruppen. I tillegg er de vanligste manifestasjonene av metastatisk prostatakreft, benmestastase som forekommer hos 65 til 75 % (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) også vanskelig å kvantifisere nøyaktig. Ved prostatakreft brukes PSA-basert endepunkt for å erstatte klinisk nytte og demonstrere medikamentaktivitet i kliniske studier.

Når det gjelder de begrensede og beskjedne gevinstene ved Docetaxel-basert kjemoterapi, fokuserer forsøk nå på å forbedre effekten av Docetaxel ved å kombinere det med nye biologiske midler, men til dags dato uten påviselige forbedringer (Ramsay og Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010) ).

Interessen til assosierte Docetaxel (TAXOTERE®) med Metformin i hormonrefraktær prostatakreft Metformin (N',N'-dimetylbiguanid) er et vilt brukt antidiabetisk legemiddel som har den kliniske fordelen av å ha få bivirkninger bortsett fra sjelden laktacidose i pasienter med nyresvikt (Lalau og Race 1999). Metformin er svært effektivt i behandling av lidelser preget av insulinresistens. Flere nylige publikasjoner har vist at Metformin har anti-kreft egenskaper

Epidemiologiske og kliniske bevis:

Flere retrospektive epidemiologiske studier, hos diabetespasienter, viste at Metformin var assosiert med redusert risiko for alle krefttyper (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). I en første retrospektiv kohortstudie av 62 809 type 2 diabetespasienter behandlet i Storbritannia, undersøkte forfatterne risikoen for utvikling av solide svulster i forhold til behandling med orale midler, humant insulin og insulinanaloger. Resultatene viste at personer på insulin eller sulfonylurea var mer sannsynlig å utvikle solide kreftformer enn de på metformin. I denne studien var metforminbruk assosiert med lavere risiko for kreft i tykktarmen eller bukspyttkjertelen, men så ikke ut til å påvirke risikoen for bryst- eller prostatakreft (Currie, Poole et al. 2009).

I en annen britisk observasjonskohortstudie ble kreft diagnostisert blant 7,3 % av 4 085 Metformin-brukere sammenlignet med 11,6 % av 4 085 diabetikere som aldri hadde brukt Metformin. Etter justering for baseline-karakteristika var det fortsatt en signifikant redusert risiko for kreft assosiert med Metformin (37 % lavere enn gruppen som ikke bruker Metformin) (Libby, Donnelly et al. 2009).

I tillegg til disse studiene på alle kreftformer, rapporterte spesifikke undersøkelser at metforminbruk også var assosiert med en signifikant reduksjon i den relative risikoen for spesifikke kreftformer som kreft i bukspyttkjertelen (Li, Yeung et al. 2009), hepatocellulært karsinom (Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), prostata (Wright og Stanford 2009) og brystkreft (Bodmer, Meier et al. 2010). Videre, i senere år med oppfølging, var høye doser Metformin assosiert med den største reduksjonen i risiko for kreft, noe som ytterligere støttet en beskyttende effekt av Metformin (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (se anmeldelse: Beck og Scheen 2010).

Når det gjelder prostatakreft, har en finsk og en amerikansk studie vist en signifikant reduksjon av forekomsten av prostatakreft hos pasienter behandlet med Metformin (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright og Stanford 2009).

Resultater fra en populasjonsbasert case-kontrollstudie hos menn i alderen 35-74 år diagnostisert med prostatakreft viste at metforminbruk var mer vanlig hos kontroller enn i tilfeller (4,7 versus 2,8 %, p = 0,04) ( Wright og Stanford 2009), noe som resulterer i en 44% risikoreduksjon for prostatakreft.

En fersk pilotstudie, utført på 25 ikke-diabetespasienter, har vist at Metformin betydelig reduserte antallet kolorektale avvikende kryptfoci (en endoskopisk surrogatmarkør for kolorektal kreft) (Hosono, Endo et al. 2010). Denne studien viser for første gang en gunstig effekt av Metformin i anti-kreftbehandling.

Helt ferske foreløpige data, presentert på det 33. årlige San Antonio brystkreftsymposium, stemmer overens med disse tidligere studiene som viser at Metformin kan ha gunstige effekter på kreftbehandling (33. årlige San Antonio brystkreftsymposium, desember 2010, San Antonio, USA). På cellenivå førte kombinert behandling av metformin og erlotinib til synergistiske vekstinhiberende effekter i en spredningsanalyse og en klonogen analyse på brystkreftceller. Den kombinerte behandlingen reduserte også kraftig aktivering av EGFR, AKT, ERK og S6-signalering mer enn når begge medikamentene ble brukt alene. Dessuten har kombinasjonsbehandlingen i en pilot-mus xenograft-studie vist seg å krympe svulster med et gjennomsnitt på omtrent 25 % (Meiers PJ 2010). Data fra interim sikkerhetsanalyse viste at preoperativ metformin, i tidlig stadium av brystkreft, reduserte kreftcelleproliferasjon signifikant (målt ved endring i Ki67-indeks) og induserte apoptose (TUNEL, spaltet caspase 3) (Niraula S 2010). Effekter av bruken var også assosiert med forbedret insulinresistens (Niraula S 2010). Disse foreløpige resultatene viste at meformin ble godt tolerert med forventet mild grad 1 toksisitet og ingen signifikante QOL-effekter (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). I tillegg må det bemerkes at ingen endringer i insulin og glykeminivåer var rapportert ved bruk av metformin (Bonanni B 2010), bortsett fra en liten reduksjon i BMI (Niraula S 2010).

Eksperimentelle bevis:

I en xenograft-modell har Metformin vist seg å hemme human prostatakreftcelleproliferasjon samt å redusere tumorvekst betydelig (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Andre undersøkelser viste en direkte hemmende effekt av Metformin på veksten av kreftceller som stammer fra bryst (Zakikhani, Dowling et al. 2006), eggstokk (Rattan, Giri et al. 2009), bukspyttkjertel (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) og kolon (Buzzai, Jones et al. 2007) samt på tumorvekst i musemodeller (se gjennomgang: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). På cellenivå provoserte Metformin en cellestans på G0/G1-stadiet og induserte apoptose i flere celletyper.

mTOR- og Akt-veiene aktiveres ofte ved kreft, som har blitt korrelert med en dårlig prognose. I prostatakreftceller viste Tantis team at Metformin sterkt hemmet mTOR-veien og nedregulerte cyclin D1-ekspresjonen, et protein assosiert med cellulær transformasjon (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Prekliniske foreløpige studier, utført i dette laboratoriet, viste også at kombinasjonen av Metformin med TAXOTERE® forsterket den anti-proliferative effekten av TAXOTERE® betydelig. Videre økte Metformin også TAXOTERE®-indusert apoptose i prostatakreftceller.

2. Plassering av arbeidet i sammenheng med dagens kunnskap:

Derfor, ved å målrette spesifikt kreftcellemetabolisme, tilbyr Metformin nye lovende terapeutiske strategier. Faktisk tolereres Metformin veldig godt og har blitt brukt i mer enn 30 år for behandling av type II diabetes. Effektiviteten til Metformin som et anti-proliferativt og et anti-tumoralt middel hos mus, og ifølge nyere kliniske rapporter i brystfeltet, øker muligheten for at Metformin kan være en potensiell kandidat i ny behandling for kreft, spesielt ved human prostatakreft. Her antok vi at Metformin kan forbedre TAXOTERE®-effekten hos pasienter med hormonrefraktær prostatakreft.

Hovedmålet med denne randomiserte studien er å evaluere den biologiske effekten av Metformin-kombinasjon med TAXOTERE® hos pasienter med metastatisk hormonrefraktær prostatakreft. For å oppnå dette formålet vil PSA-responsraten bli evaluert i henhold til ASTRO-definisjoner (Bubley, Carducci et al. 1999). Samtidig vil sekundære endepunkter bli undersøkt for å evaluere den kliniske responsen i henhold til RECIST-kriterier, total overlevelse og fri progresjonsoverlevelse og livskvalitet. Det vil også bli utført toksisitetsvurdering for denne medikamentkombinasjonen.

Tatt i betraktning godt toleransen til Metformin og de første kliniske og prekliniske datarapportene om bruk i kreftbehandling, kan kombinasjon av Docetaxel (TAXOTERE®) med Metformin representere en lovende strategi for behandling av hormonrefraktær prostatakreft.