Metformin-Docetaxel Egyesület metasztatikus hormon-refrakter prosztatarákban (TAXOMET)

Prosztatarák: aktuális kérdések A fejlett országokban a prosztatarák komoly egészségügyi problémát jelent, és előfordulása világszerte növekszik az öregedő társadalom miatt (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber és Aus 2008). Valójában a prosztatarákos betegek több mint 70%-a 65 év feletti (Quinn és Babb 2002). Franciaországban a prosztatarák a második leggyakoribb rák okozta halálok a férfiaknál, és 100 rák okozta halálesetből 10-et jelent (INVS 2009).

Noha a szűrés és a korai felismerés javult, a prosztatarákos betegek jelentős százalékában metasztázisok alakulnak ki, ami drámai mértékben csökkenti az 5 éves relatív túlélést (Jemal, Thun et al. 2008).

Áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknél az első vonalbeli kezelés az androgén-szuppresszión alapul, orvosi terápiát vagy sebészeti orchiectomiát követően. A férfiak körülbelül 80 százalékánál az androgén abláció tüneti javuláshoz vezet; azonban e kezelés ellenére a relapszus kockázata a hormonmanipulációt követő 24 hónapos medián periódusban, a túlélés mediánja pedig körülbelül 3 év (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

A kasztráció-rezisztens prosztatarák klinikai kezelése:

Jelenleg az áttétes prosztatarák kezelését, amikor már nem reagál az androgénmegvonásos terápiára, többnyire viszonylag hatástalan kemoterápiával folytatják. Valójában ezt a kóros állapotot a betegség végső szakaszának tekintik, amelyben a morbiditási és mortalitási kilátások rendkívül kilátástalanok, és a terápiás lehetőségek csak palliatívak maradnak.

A kombinált docetaxelt (TAXOTERE®) és prednizont jelenleg a kasztráció-rezisztens prosztatarákban és kimutatható metasztatikus betegségben szenvedő férfiak ellátásának standardjaként tartják számon, nagyrészt két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat 2004. októberi egyidejű közzététele alapján: SWOG 9916 és TAX 327, összehasonlítva ezt a kombinációt a mitoxantron és prednizon korábban megállapított standardjával (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Míg a Mitoxantron alkalmazása fájdalomcsillapításhoz és az életminőség javulásához vezetett, a túlélés javulása nélkül (Tannock, Osoba et al. 1996), a docetaxel lett az egyetlen jóváhagyott szisztémás szer, amelyről kimutatták, hogy javítja az általános túlélést a palliatív előnyökkel együtt.

A Docetaxel (TAXOTERE®) alkalmazásának alapja a mikrotubulusok polimerizációját indukáló képessége, valamint a Bcl-2 expresszió, egy antiapoptotikus fehérje felfedezése metasztatikus hormonrezisztens betegek prosztatarák sejtvonalában. Valójában ez a taxán a Bcl-2 foszforilezésével apoptózist indukált a fehérjét expresszáló sejtekben (McDonnell, Navone és mtsai., 1997).

A III. fázisú TAX-327 vizsgálatban a medián túlélés 18,9 hónap volt a 3 hetes docetaxel plusz prednizon csoportban és 16,5 hónap a mitoxantron plusz prednizon csoportban. Ennek megfelelően klinikailag látható javulásról számoltak be a PSA válaszarány, a fájdalomreakció és az életminőség tekintetében is, annak ellenére, hogy a docetaxelt kapó csoportban nőtt a toxicitás. A docetaxellel kapcsolatos legtöbb nemkívánatos esemény azonban alacsony fokú volt, és inkább zavaró, semmint életveszélyes volt (Tannock, de Wit et al. 2004). Ebben a vizsgálatban a PSA-válasz medián időtartama 7,7 és 8,2 hónap között változott, és nem különbözött szignifikánsan a docetaxel- vagy mitoxantron-csoportban. Emellett a metasztatikus prosztatarák leggyakoribb megnyilvánulása, a 65-75%-ban előforduló csontmesztázis (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) szintén nehezen számszerűsíthető pontosan. Így prosztatarák esetén a PSA-alapú végpontot használják a klinikai előny helyettesítésére és a gyógyszeraktivitás klinikai vizsgálatok során történő kimutatására.

A docetaxel alapú kemoterápia korlátozott és szerény előnyeit tekintve azonban a kísérletek most a Docetaxel hatékonyságának javítására összpontosítanak új biológiai szerekkel kombinálva, de ez idáig nem történt kimutatható javulás (Ramsay és Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010). ).

A docetaxel (TAXOTERE®) és a metformin társkereső érdeklődése a hormon-refrakter prosztatarákban A metformin (N',N'-dimetil-biguanid) egy vadul használt cukorbetegség elleni gyógyszer, amelynek klinikai előnye, hogy a ritka tejsavas acidózison kívül kevés mellékhatással rendelkezik. veseelégtelenségben szenvedő betegek (Lalau és Race 1999). A metformin nagyon hatékony az inzulinrezisztenciával jellemezhető rendellenességek kezelésében. Számos újabb publikáció kimutatta, hogy a metformin rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik

Epidemiológiai és klinikai bizonyítékok:

Számos, diabéteszes betegeken végzett retrospektív epidemiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a metformin csökkenti a ráktípusok kockázatát (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole és mtsai 2009). Így az Egyesült Királyságban kezelt 62 809 2-es típusú cukorbeteg első retrospektív kohorszvizsgálatában a szerzők a szilárd daganatok kialakulásának kockázatát vizsgálták az orális szerekkel, humán inzulinnal és inzulinanalógokkal végzett kezeléssel összefüggésben. Az eredmények azt mutatták, hogy az inzulint vagy szulfonilureát szedőknél nagyobb valószínűséggel alakultak ki szilárd rák, mint a metformint szedőknél. Ebben a vizsgálatban a metformin használata a vastagbél- vagy hasnyálmirigyrák alacsonyabb kockázatával járt, de úgy tűnik, hogy nem befolyásolta a mell- vagy prosztatarák kockázatát (Currie, Poole és mtsai, 2009).

Egy másik brit megfigyeléses kohorszvizsgálatban a 4085 metformint használó 7,3%-ánál diagnosztizáltak rákot, míg a 4085 cukorbeteg összehasonlító beteg 11,6%-ánál, akik soha nem használtak Metformint. A kiindulási jellemzőkkel való kiigazítás után továbbra is jelentősen csökkent a rák kockázata a metforminnal kapcsolatban (37%-kal alacsonyabb, mint a nem Metformint használók csoportjában) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Az összes rákos megbetegedéssel kapcsolatos vizsgálatokon túlmenően specifikus vizsgálatok arról számoltak be, hogy a metformin használata bizonyos rákos megbetegedések, például a hasnyálmirigyrák (Li, Yeung és mtsai, 2009), a hepatocelluláris karcinóma (Donadon, Balbi et al.) relatív kockázatának jelentős csökkenésével is összefüggésbe hozható. munkatársai 2010; Hassan, Curley és mtsai 2010), prosztatarák (Wright és Stanford 2009) és mellrák (Bodmer, Meier és mtsai, 2010). Ezenkívül a követés későbbi éveiben a metformin nagy dózisai a rák kockázatának legnagyobb csökkenésével jártak, ami tovább erősítette a metformin védőhatását (Evans, Donnelly és mtsai 2005; Libby, Donnelly és mtsai 2009) (lásd recenzió: Beck és Scheen 2010).

A prosztatarák kapcsán egy finn és egy amerikai tanulmány kimutatta, hogy a metforminnal kezelt betegeknél jelentősen csökkent a prosztatarák előfordulási gyakorisága (Murtola, Tammela és mtsai 2008; Wright és Stanford 2009).

A 35-74 éves prosztatarákos férfiak körében végzett populációs eset-kontroll vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a metformin-használat gyakoribb volt a kontrolloknál, mint az eseteknél (4,7 versus 2,8%, p = 0,04). Wright és Stanford 2009), ami 44%-kal csökkenti a prosztatarák kockázatát.

Egy közelmúltban végzett kísérleti klinikai vizsgálat, amelyet 25 nem cukorbeteg betegen végeztek, kimutatta, hogy a metformin jelentősen csökkentette a kolorektális aberráns kriptagócok számát (a vastagbélrák endoszkópos helyettesítő markere) (Hosono, Endo et al. 2010). Ez a tanulmány először bizonyítja a metformin jótékony hatását a rákellenes terápiában.

A 33. éves San Antonio Breast Cancer Symposiumon bemutatott nagyon friss előzetes adatok összhangban vannak ezekkel a korábbi tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy a metformin jótékony hatással lehet a rákterápiára (33. éves San Antonio Breast Cancer Symposium, 2010. december, San Antonio, USA). Sejtszinten a metformin és az erlotinib kombinált kezelése szinergikus növekedésgátló hatásokhoz vezetett egy proliferációs vizsgálatban és egy emlőráksejteken végzett klonogén vizsgálatban. A kombinált kezelés erőteljesebben csökkentette az EGFR, AKT, ERK és S6 jelátvitel aktiválását is, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában alkalmazták. Ezenkívül egy kísérleti egér-xenograft vizsgálatban a kombinált kezelésről kimutatták, hogy átlagosan körülbelül 25%-kal csökkenti a daganatok számát (Meiers PJ 2010). Az időközi biztonsági elemzésből származó adatok azt mutatták, hogy a preoperatív metformin korai stádiumú emlőrákban szignifikánsan csökkentette a rákos sejtek proliferációját (a Ki67 index változásával mérve) és apoptózist indukált (TUNEL, hasított kaszpáz 3) (Niraula S 2010). Használatának hatásai az inzulinrezisztencia javulásával is összefüggésbe hozhatók (Niraula S 2010). Ezek az előzetes eredmények azt mutatták, hogy a meformin jól tolerálható volt, várhatóan enyhe 1-es fokozatú toxicitás mellett, és nem volt jelentős QOL-hatás (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy a metformin használata során nem számoltak be az inzulin- és a glikémiaszint változásáról (Bonanni B 2010), kivéve a BMI enyhe csökkenését (Niraula S 2010).

Kísérleti bizonyítékok:

Egy xenograft modellben a metforminról kimutatták, hogy gátolja a humán prosztataráksejtek proliferációját, valamint jelentősen csökkenti a tumornövekedést (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Más vizsgálatok kimutatták a metformin közvetlen gátló hatását az emlőből (Zakikhani, Dowling és mtsai, 2006), a petefészekből (Rattan, Giri et al. 2009), a hasnyálmirigyből (Kisfalvi, Eibl és mtsai 2009) és a rákos sejtek növekedésére. vastagbélben (Buzzai, Jones et al. 2007), valamint a tumornövekedésben egérmodellekben (lásd az áttekintést: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). Sejtszinten a metformin sejtleállást váltott ki a G0/G1 stádiumban, és több sejttípusban apoptózist indukált.

Az mTOR és az Akt útvonalak gyakran aktiválódnak rákban, ami rossz prognózissal korrelál. Prosztatarák sejtekben Tanti csapata kimutatta, hogy a metformin erősen gátolta az mTOR útvonalat és lefelé szabályozta a ciklin D1 expresszióját, amely egy sejttranszformációhoz kapcsolódó fehérje (Ben Sahra, Laurent és mtsai, 2008). Az ebben a laboratóriumban végzett preklinikai előzetes vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a Metformin és a TAXOTERE® kombinációja jelentősen fokozta a TAXOTERE® antiproliferatív hatását. Ezenkívül a metformin növelte a TAXOTERE® által kiváltott apoptózist prosztatarák sejtekben.

2. A munka helye a jelenlegi ismeretek összefüggésében:

Ezért azáltal, hogy kifejezetten a rákos sejtek anyagcseréjét célozza meg, a Metformin új, ígéretes terápiás stratégiákat kínál. Valójában a metformint nagyon jól tolerálják, és több mint 30 éve használják a II-es típusú cukorbetegség kezelésére. A metformin, mint antiproliferatív és daganatellenes szer egerekben, valamint a legújabb klinikai jelentések szerint az emlő területén felveti annak lehetőségét, hogy a metformin potenciális jelölt lehet a rák újszerű kezelésében, különösen az emberi prosztatarákban. Itt azt feltételeztük, hogy a Metformin javíthatja a TAXOTERE® hatékonyságát hormonrezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél.

Ennek a randomizált vizsgálatnak az elsődleges célja a Metformin és a TAXOTERE® kombináció biológiai hatékonyságának értékelése metasztatikus hormon-refrakter prosztatarákban szenvedő betegeknél. E cél elérése érdekében a PSA válaszarányt az ASTRO definíciói szerint értékelik (Bubley, Carducci et al. 1999). Ezzel párhuzamosan a másodlagos végpontok vizsgálata is folyamatban van, hogy a RECIST kritériumok szerint értékeljék a klinikai választ, a teljes és szabad előrehaladási túlélést és az életminőséget. Ezzel a gyógyszerkombinációval kapcsolatban toxicitási értékelést is végeznek.

Figyelembe véve a metformin jól tolerálhatóságát és a rákkezelésben való alkalmazásáról szóló első klinikai és preklinikai adatokat, a Docetaxel (TAXOTERE®) metforminnal való kombinálása ígéretes stratégia lehet a hormon-refrakter prosztatarák kezelésében.