Metformin-Docetaxel-Assoziation bei metastasierendem hormonrefraktärem Prostatakrebs (TAXOMET)

Prostatakrebs: die aktuellen Probleme In Industrieländern stellt Prostatakrebs ein großes Gesundheitsproblem dar und seine Inzidenz steigt weltweit aufgrund einer alternden Gesellschaft (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber und Aus 2008). Tatsächlich sind über 70 % der Patienten mit Prostatakrebs über 65 Jahre alt (Quinn und Babb 2002). In Frankreich ist Prostatakrebs die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und verursacht 10 von 100 Todesfällen durch Krebs (INVS 2009).

Obwohl sich das Screening und die Früherkennung verbessert haben, entwickelt ein erheblicher Prozentsatz der Männer, bei denen Prostatakrebs diagnostiziert wurde, Metastasen, was das relative 5-Jahres-Überleben dramatisch reduziert (Jemal, Thun et al. 2008).

Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs beruht die Erstlinienbehandlung auf einer Androgensuppression nach medikamentöser Therapie oder chirurgischer Orchiektomie. Bei etwa 80 Prozent der Männer führt die Androgenablation zu einer symptomatischen Besserung; trotz dieser Behandlung liegt das Rückfallrisiko jedoch im Median bei 24 Monaten nach Hormonmanipulation und der Überlebensmedian bei etwa 3 Jahren (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Klinisches Management von kastrationsresistentem Prostatakrebs:

Gegenwärtig wird die Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs, wenn das Ansprechen auf eine Androgenentzugstherapie nachlässt, meistens auf eine relativ unwirksame Chemotherapie zurückgeführt. Tatsächlich wird dieser Krankheitszustand als Endstadium der Krankheit angesehen, in dem die Morbiditäts- und Mortalitätsaussichten äußerst düster sind und therapeutische Optionen nur palliativ bleiben.

Die Kombination aus Docetaxel (TAXOTERE®) und Prednison gilt derzeit als Behandlungsstandard für Männer mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und nachweisbarer metastasierter Erkrankung, hauptsächlich basierend auf der gleichzeitigen Veröffentlichung von zwei großen randomisierten kontrollierten Studien im Oktober 2004: SWOG 9916 und TAX 327, Vergleich dieser Kombination mit dem zuvor etablierten Standard von Mitoxantron und Prednison (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Während die Anwendung von Mitoxantron zu einer Schmerzlinderung und Verbesserung der Lebensqualität ohne Überlebensverbesserung führte (Tannock, Osoba et al. 1996), wurde Docetaxel der einzige zugelassene systemische Wirkstoff, der nachweislich das Gesamtüberleben in Verbindung mit palliativen Vorteilen verbesserte.

Die Verwendung von Docetaxel (TAXOTERE®) basierte auf seiner Fähigkeit, die Mikrotubuli-Polymerisation zu induzieren, und auf der Entdeckung der Bcl-2-Expression, eines antiapoptotischen Proteins, in Prostatakrebs-Zelllinien von Patienten, die gegen metastasierendes Hormon resistent sind. Tatsächlich induzierte dieses Taxan durch Phosphorylierung von Bcl-2 Apoptose in Zellen, die das Protein exprimieren (McDonnell, Navone et al. 1997).

In der Phase-III-Studie TAX-327 betrug die mediane Überlebenszeit 18,9 Monate in der 3-wöchigen Docetaxel-plus-Prednison-Gruppe und 16,5 Monate im Vergleich zur Mitoxantron-plus-Prednison-Gruppe. Dementsprechend wurden trotz der Zunahme der Toxizität in der Gruppe, die Docetaxel erhielt, auch klinisch erkennbare Verbesserungen in Bezug auf die PSA-Ansprechrate, die Schmerzreaktion und die Lebensqualität berichtet. Die meisten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Docetaxel waren jedoch geringgradig und eher störend als lebensbedrohlich (Tannock, de Wit et al. 2004). In dieser Studie lag die mediane Dauer des PSA-Ansprechens zwischen 7,7 und 8,2 Monaten und unterschied sich nicht signifikant zwischen der Docetaxel- oder Mitoxantron-Gruppe. Darüber hinaus sind die häufigsten Manifestationen von metastasiertem Prostatakrebs, Knochenmestasen, die bei 65 bis 75 % auftreten (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003), ebenfalls schwer genau zu quantifizieren. Daher wird bei Prostatakrebs der PSA-basierte Endpunkt verwendet, um den klinischen Nutzen zu ersetzen und die Arzneimittelaktivität in klinischen Studien zu demonstrieren.

Angesichts der begrenzten und bescheidenen Erfolge der auf Docetaxel basierenden Chemotherapie konzentrieren sich die Studien nun auf die Verbesserung der Wirksamkeit von Docetaxel durch Kombination mit neuartigen biologischen Wirkstoffen, bisher jedoch ohne nachweisbare Verbesserungen (Ramsay und Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010 ).

Interesse des assoziierten Docetaxel (TAXOTERE®) mit Metformin bei hormonrefraktärem Prostatakrebs Metformin (N',N'-Dimethylbiguanid) ist ein weit verbreitetes Antidiabetikum, das den klinischen Vorteil hat, dass es neben seltenen Laktatazidosen nur wenige Nebenwirkungen hat Patienten mit Niereninsuffizienz (Lalau und Race 1999). Metformin ist sehr wirksam bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Insulinresistenz gekennzeichnet sind. Mehrere neuere Veröffentlichungen haben gezeigt, dass Metformin krebshemmende Eigenschaften hat

Epidemiologische und klinische Nachweise:

Mehrere retrospektive epidemiologische Studien bei Diabetikern zeigten, dass Metformin mit einem reduzierten Risiko für alle Krebsarten verbunden war (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). So untersuchten die Autoren in einer ersten retrospektiven Kohortenstudie mit 62.809 in Großbritannien behandelten Typ-2-Diabetikern das Risiko der Entwicklung solider Tumore im Zusammenhang mit der Behandlung mit oralen Wirkstoffen, Humaninsulin und Insulinanaloga. Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen, die Insulin oder Sulfonylharnstoff erhielten, mit größerer Wahrscheinlichkeit solide Krebserkrankungen entwickelten als Menschen, die Metformin erhielten. In dieser Studie war die Anwendung von Metformin mit einem geringeren Risiko für Dickdarm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden, schien jedoch das Risiko für Brust- oder Prostatakrebs nicht zu beeinflussen (Currie, Poole et al. 2009).

In einer anderen beobachtenden Kohortenstudie im Vereinigten Königreich wurde bei 7,3 % von 4.085 Metformin-Anwendern Krebs diagnostiziert, verglichen mit 11,6 % von 4.085 diabetischen Vergleichspersonen, die nie Metformin angewendet hatten. Nach Anpassung an die Ausgangswerte war das Krebsrisiko im Zusammenhang mit Metformin immer noch signifikant reduziert (37 % niedriger als bei der Gruppe der Nicht-Metformin-Anwender) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Zusätzlich zu diesen Studien zu allen Krebsarten berichteten spezifische Untersuchungen, dass die Anwendung von Metformin auch mit einer signifikanten Verringerung des relativen Risikos für bestimmte Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs (Li, Yeung et al. 2009), hepatozelluläres Karzinom (Donadon, Balbi et al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), Prostata- (Wright und Stanford 2009) und Brustkrebs (Bodmer, Meier et al. 2010). Darüber hinaus waren in späteren Jahren der Nachbeobachtung hohe Dosen von Metformin mit der größten Verringerung des Krebsrisikos verbunden, was eine schützende Wirkung von Metformin weiter unterstützt (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (vgl Rezension: Beck und Scheen 2010).

In Bezug auf Prostatakrebs haben eine finnische und eine amerikanische Studie einen signifikanten Rückgang der Prostatakrebsinzidenz bei mit Metformin behandelten Patienten gezeigt (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright und Stanford 2009).

Die Ergebnisse einer bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studie bei Männern im Alter von 35-74 Jahren mit diagnostiziertem Prostatakrebs zeigten, dass Metformin bei Kontrollen häufiger konsumiert wurde als bei Fällen (4,7 versus 2,8 %, p = 0,04) ( Wright und Stanford 2009), was zu einer 44-prozentigen Risikominderung für Prostatakrebs führte.

Eine aktuelle klinische Pilotstudie, die an 25 nicht-diabetischen Patienten durchgeführt wurde, hat gezeigt, dass Metformin die Anzahl der kolorektalen aberranten Kryptenherde (ein endoskopischer Surrogatmarker für Darmkrebs) signifikant reduziert (Hosono, Endo et al. 2010). Diese Studie zeigt zum ersten Mal eine vorteilhafte Wirkung von Metformin in der Krebstherapie.

Jüngste vorläufige Daten, die auf dem 33. jährlichen San Antonio Breast Cancer Symposium präsentiert wurden, stimmen mit diesen früheren Studien überein, die zeigen, dass Metformin positive Auswirkungen auf die Krebstherapie haben kann (33. jährliches San Antonio Breast Cancer Symposium, Dezember 2010, San Antonio, USA). Auf zellulärer Ebene führte die kombinierte Behandlung mit Metformin und Erlotinib zu synergistischen wachstumshemmenden Wirkungen in einem Proliferationstest und einem klonogenen Test auf Brustkrebszellen. Die kombinierte Behandlung reduzierte auch deutlich die Aktivierung von EGFR-, AKT-, ERK- und S6-Signalen stärker als bei alleiniger Anwendung eines der beiden Medikamente. Darüber hinaus wurde in einer Pilotstudie mit Maus-Xenotransplantaten gezeigt, dass die Kombinationsbehandlung Tumore um durchschnittlich etwa 25 % schrumpfen lässt (Meiers PJ 2010). Daten aus vorläufigen Sicherheitsanalysen zeigten, dass präoperatives Metformin bei Brustkrebs im Frühstadium die Proliferation von Krebszellen (gemessen anhand der Änderung des Ki67-Index) und die induzierte Apoptose (TUNEL, gespaltene Caspase 3) signifikant reduzierte (Niraula S 2010). Die Auswirkungen seiner Verwendung wurden auch mit einer verbesserten Insulinresistenz in Verbindung gebracht (Niraula S 2010). Diese vorläufigen Ergebnisse zeigten, dass Meformin gut vertragen wurde, mit erwarteten leichten Grad-1-Toxizitäten und ohne signifikante Auswirkungen auf die QOL (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Darüber hinaus muss angemerkt werden, dass bei der Anwendung von Metformin keine Veränderungen der Insulin- und Glykämiewerte berichtet wurden (Bonanni B 2010), mit Ausnahme einer leichten Abnahme des BMI (Niraula S 2010).

Experimentelle Beweise:

In einem Xenograft-Modell wurde gezeigt, dass Metformin die Proliferation menschlicher Prostatakrebszellen hemmt und das Tumorwachstum signifikant verringert (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Andere Untersuchungen zeigten eine direkte hemmende Wirkung von Metformin auf das Wachstum von Krebszellen aus Brust (Zakikhani, Dowling et al. 2006), Eierstock (Rattan, Giri et al. 2009), Bauchspeicheldrüse (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) und Colon (Buzzai, Jones et al. 2007) sowie zum Tumorwachstum in Mausmodellen (siehe Review: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). Auf zellulärer Ebene löste Metformin einen Zellarrest im G0/G1-Stadium aus und induzierte bei mehreren Zelltypen Apoptose.

Die mTOR- und Akt-Signalwege werden häufig bei Krebserkrankungen aktiviert, was mit einer schlechten Prognose korreliert wurde. In Prostatakrebszellen zeigte Tantis Team, dass Metformin den mTOR-Signalweg stark hemmte und die Cyclin-D1-Expression herunterregulierte, ein Protein, das mit zellulärer Transformation verbunden ist (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Präklinische Vorstudien, die in diesem Labor durchgeführt wurden, zeigten auch, dass die Kombination von Metformin mit TAXOTERE® die antiproliferative Wirkung von TAXOTERE® signifikant potenziert. Darüber hinaus erhöhte Metformin auch die TAXOTERE®-induzierte Apoptose in Prostatakrebszellen.

2. Standort der Arbeit im Rahmen des aktuellen Wissensstandes:

Daher bietet Metformin durch die gezielte Ausrichtung auf den Metabolismus von Krebszellen neue vielversprechende therapeutische Strategien. Tatsächlich ist Metformin sehr gut verträglich und wird seit mehr als 30 Jahren zur Behandlung von Typ-II-Diabetes eingesetzt. Die Wirksamkeit von Metformin als antiproliferatives und antitumorales Mittel bei Mäusen und laut jüngsten klinischen Berichten im Brustbereich lassen die Möglichkeit vermuten, dass Metformin ein potenzieller Kandidat für eine neuartige Behandlung von Krebs sein könnte, insbesondere bei menschlichem Prostatakrebs. Hier stellten wir die Hypothese auf, dass Metformin die Wirksamkeit von TAXOTERE® bei Patienten mit hormonresistentem Prostatakrebs verbessern könnte.

Das primäre Ziel dieser randomisierten Studie ist die Bewertung der biologischen Wirksamkeit der Metformin-Kombination mit TAXOTERE® bei Patienten mit metastasiertem hormonresistentem Prostatakrebs. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die PSA-Ansprechrate gemäß ASTRO-Definitionen (Bubley, Carducci et al. 1999) bewertet. Gleichzeitig werden sekundäre Endpunkte untersucht, um das klinische Ansprechen gemäß den RECIST-Kriterien, das Gesamtüberleben und das Überleben bei freier Progression sowie die Lebensqualität zu bewerten. Für diese Arzneimittelkombination wird auch eine Toxizitätsbewertung durchgeführt.

In Anbetracht der guten Verträglichkeit von Metformin und der ersten klinischen und präklinischen Datenberichte über seine Verwendung in der Krebsbehandlung könnte die Kombination von Docetaxel (TAXOTERE®) mit Metformin eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von hormonresistentem Prostatakrebs darstellen.