Metformin-Docetaxel Association in Metastatic Hormone-refractory Prostate Cancer (TAXOMET)

Prostatacancer: de aktuelle problemer I udviklede lande udgør prostatacancer et stort sundhedsproblem, og dets forekomst er stigende globalt på grund af et aldrende samfund (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber og Aus 2008). Faktisk er over 70 % af patienter med prostatacancer over 65 år (Quinn og Babb 2002). I Frankrig er prostatacancer den næsthyppigste dødsårsag som følge af kræft hos mænd og repræsenterer 10 dødsfald omkring 100 af kræft (INVS 2009).

Selvom screeningen og den tidlige detektion er blevet bedre, vil en betydelig procentdel af mænd, der er diagnosticeret med prostatacancer, udvikle metastaser, hvilket dramatisk reducerer den 5-årige relative overlevelse (Jemal, Thun et al. 2008).

For patienter med metastatisk prostatacancer er førstelinjebehandlingen afhængig af androgenundertrykkelse efter medicinsk behandling eller kirurgisk orkiektomi. Hos omkring 80 procent af mændene fører androgenablation til symptomatisk forbedring; På trods af denne behandling er risikoen for tilbagefald dog i en median periode på 24 måneder efter hormonmanipulation, og medianen for overlevelse er på omkring 3 år (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Klinisk behandling af kastrationsresistent prostatakræft:

I øjeblikket genoptages behandling for metastatisk prostatacancer, når den ikke reagerer på androgen-deprivationsterapi, for det meste til en relativt ineffektiv kemoterapi. Faktisk betragtes denne sygdomstilstand som det sidste stadium af sygdommen, hvor udsigterne for sygelighed og dødelighed er ekstremt dystre, og terapeutiske muligheder forbliver kun palliative.

Kombineret Docetaxel (TAXOTERE®) og prednison betragtes i øjeblikket som standardbehandlingen for mænd med kastrationsresistent prostatacancer og påviselig metastatisk sygdom, hovedsagelig baseret på den samtidige offentliggørelse i oktober 2004 af to store randomiserede kontrollerede forsøg: SWOG 9916 og TAX 327, sammenligne denne kombination med den tidligere etablerede standard for Mitoxantron og prednison (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Mens brugen af ​​Mitoxantron førte til smertereduktion og forbedring af livskvaliteten, uden forbedring af overlevelse (Tannock, Osoba et al. 1996), blev Docetaxel det eneste godkendte systemiske middel, der har vist sig at forbedre den samlede overlevelse i forbindelse med palliative fordele.

Anvendelse af docetaxel (TAXOTERE®) var baseret på dets evne til at inducere mikrotubuli-polymerisering og på opdagelsen af ​​Bcl-2-ekspression, et antiapoptotisk protein, i prostatacancercellelinje fra metastatiske hormonresistente patienter. Faktisk inducerede denne taxan ved phosphorylering af Bcl-2 apoptose i celler, der udtrykker proteinet (McDonnell, Navone et al. 1997).

I fase III TAX-327-studiet var median overlevelse 18,9 måneder i 3-ugers Docetaxel plus prednison-gruppen og 16,5 måneder sammenlignet med mitoxantron plus prednison-gruppen. Tilsvarende blev der også rapporteret klinisk tilsyneladende forbedringer med hensyn til PSA-responsrate, smerterespons og livskvalitet på trods af stigningen i toksicitet i gruppen, der fik Docetaxel. De fleste bivirkninger forbundet med Docetaxel var dog af lav grad og var generende snarere end livstruende (Tannock, de Wit et al. 2004). I denne undersøgelse varierede medianvarigheden af ​​PSA-responset fra 7,7 og 8,2 måneder og afveg ikke signifikant mellem Docetaxel- eller Mitoxantron-gruppen. Derudover er de mest almindelige manifestationer af metastatisk prostatacancer, knoglemestastase, der forekommer hos 65 til 75 % (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) også vanskelige at kvantificere nøjagtigt. Ved prostatacancer bruges PSA-baseret endepunkt således til at erstatte klinisk fordel og demonstrere lægemiddelaktivitet i kliniske forsøg.

Med hensyn til de begrænsede og beskedne gevinster ved Docetaxel-baseret kemoterapi fokuserer forsøg nu på at forbedre effektiviteten af ​​Docetaxel ved at kombinere det med nye biologiske midler, men til dato uden påviselige forbedringer (Ramsay og Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010) ).

Interessen for associeret Docetaxel (TAXOTERE®) med Metformin i hormon-refraktær prostatacancer Metformin (N',N'-dimethylbiguanid) er et vildt brugt anti-diabetisk lægemiddel, som har den kliniske fordel at have få bivirkninger undtagen sjælden laktatacidose i patienter med nyreinsufficiens (Lalau og Race 1999). Metformin er meget effektivt til behandling af lidelser præget af insulinresistens. Flere nylige publikationer har vist, at Metformin har anti-cancer egenskaber

Epidemiologiske og kliniske beviser:

Adskillige retrospektive epidemiologiske undersøgelser af diabetespatienter viste, at Metformin var forbundet med reduceret risiko for alle kræfttyper (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). I et første retrospektivt kohortestudie af 62.809 type 2-diabetespatienter behandlet i Storbritannien undersøgte forfatterne således risikoen for udvikling af solide tumorer i forhold til behandling med orale midler, human insulin og insulinanaloger. Resultaterne viste, at personer på insulin eller sulfonylurinstof var mere tilbøjelige til at udvikle solide kræftformer end dem på metformin. I denne undersøgelse var metforminbrug forbundet med lavere risiko for kræft i tyktarmen eller bugspytkirtlen, men det så ikke ud til at påvirke risikoen for bryst- eller prostatacancer (Currie, Poole et al. 2009).

I en anden britisk observationskohorteundersøgelse blev kræft diagnosticeret blandt 7,3 % af 4.085 Metformin-brugere sammenlignet med 11,6 % af 4.085 diabetiske komparatorer, der aldrig havde brugt Metformin. Efter justering for baseline-karakteristika var der stadig en signifikant reduceret risiko for cancer forbundet med Metformin (37 % lavere end gruppen af ​​ikke-metforminbrugere) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Ud over disse undersøgelser af alle kræftformer rapporterede specifikke undersøgelser, at metforminbrug også var forbundet med et signifikant fald i den relative risiko for specifikke kræftformer såsom bugspytkirtelkræft (Li, Yeung et al. 2009), hepatocellulært karcinom (Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), prostata (Wright og Stanford 2009) og brystkræft (Bodmer, Meier et al. 2010). Desuden var høje doser af Metformin i senere år med opfølgning forbundet med den største reduktion i risiko for kræft, hvilket yderligere understøttede en beskyttende effekt af Metformin (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (se anmeldelse: Beck og Scheen 2010).

Med hensyn til prostatacancer har en finsk og en amerikansk undersøgelse vist et signifikant fald i forekomsten af ​​prostatacancer hos patienter behandlet med Metformin (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright og Stanford 2009).

Resultater fra en populationsbaseret case-kontrol undersøgelse hos mænd i alderen 35-74 år diagnosticeret med prostatacancer viste, at metforminbrug var mere almindeligt hos kontroller end i tilfælde (4,7 versus 2,8 %, p = 0,04) ( Wright og Stanford 2009), hvilket resulterer i en risikoreduktion på 44 % for prostatacancer.

Et nyligt pilotstudie, udført på 25 ikke-diabetespatienter, har vist, at Metformin reducerede antallet af kolorektale afvigende kryptfoci signifikant (en endoskopisk surrogatmarkør for kolorektal cancer) (Hosono, Endo et al. 2010). Denne undersøgelse viser for første gang en gavnlig virkning af Metformin i anti-cancerterapi.

Helt nyere foreløbige data, præsenteret på det 33. årlige San Antonio Breast Cancer Symposium, er i overensstemmelse med disse tidligere undersøgelser, der viser, at Metformin kan have gavnlige virkninger på cancerterapi (33. årlige San Antonio Breast Cancer Symposium, december 2010, San Antonio, USA). På cellulært niveau førte kombineret behandling af metformin og erlotinib til synergistiske væksthæmmende virkninger i et proliferationsassay og et klonogent assay på brystkræftceller. Den kombinerede behandling reducerede også kraftigt aktiveringen af ​​EGFR, AKT, ERK og S6-signalering mere, end når begge lægemidler blev brugt alene. Desuden har kombinationsbehandlingen i et pilotmus xenograft-studie vist sig at formindske tumorer med et gennemsnit på cirka 25 % (Meiers PJ 2010). Data fra interim sikkerhedsanalyse viste, at præoperativ metformin i tidligt stadium af brystkræft reducerede kræftcelleproliferation signifikant (målt ved ændring i Ki67-indeks) og inducerede apoptose (TUNEL, spaltet caspase 3) (Niraula S 2010). Effekter af dets brug var også forbundet med forbedret insulinresistens (Niraula S 2010). Disse foreløbige resultater viste, at meformin var veltolereret med forventet mild grad 1 toksicitet og ingen signifikante QOL-effekter (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Derudover skal det bemærkes, at der ikke er rapporteret ændringer i insulin og glykæminiveauer ved brug af metformin (Bonanni B 2010), bortset fra et lille fald i BMI (Niraula S 2010).

Eksperimentelle beviser:

I en xenograft-model har Metformin vist sig at hæmme human prostatacancercelleproliferation samt at reducere tumorvækst signifikant (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Andre undersøgelser viste en direkte hæmmende effekt af Metformin på væksten af ​​kræftceller, der stammer fra bryst (Zakikhani, Dowling et al. 2006), æggestokke (Rattan, Giri et al. 2009), bugspytkirtel (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) og colon (Buzzai, Jones et al. 2007) samt om tumorvækst i musemodeller (se gennemgang: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). På cellulært niveau fremkaldte Metformin en cellestop på G0/G1-stadiet og inducerede apoptose i flere celletyper.

mTOR- og Akt-vejene aktiveres ofte i kræftformer, hvilket er blevet korreleret med en dårlig prognose. I prostatacancerceller viste Tantis team, at Metformin kraftigt hæmmede mTOR-vejen og nedregulerede cyclin D1-ekspression, et protein forbundet med cellulær transformation (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Prækliniske foreløbige undersøgelser, udført i dette laboratorium, viste også, at kombinationen af ​​Metformin med TAXOTERE® forstærkede den anti-proliferative effekt af TAXOTERE® signifikant. Desuden øgede Metformin også TAXOTERE®-induceret apoptose i prostatacancerceller.

2. Placering af arbejdet i sammenhæng med den nuværende viden:

Derfor tilbyder Metformin nye lovende terapeutiske strategier ved at målrette specifikt mod cancercellemetabolisme. Faktisk er Metformin meget veltolereret og har været brugt i mere end 30 år til behandling af type II diabetes. Effektiviteten af ​​Metformin som et anti-proliferativt og et anti-tumoralt middel i mus og ifølge de seneste kliniske rapporter inden for brystområdet, øger muligheden for, at Metformin kan være en potentiel kandidat i ny behandling af cancer, især i human prostatacancer. Her antog vi, at Metformin kan forbedre TAXOTERE®-effektiviteten hos patienter med hormonrefraktær prostatacancer.

Det primære formål med denne randomiserede undersøgelse er at evaluere den biologiske effekt af Metformin i kombination med TAXOTERE® hos patienter med metastatisk hormon-refraktær prostatacancer. For at opnå dette formål vil PSA-responsraten blive evalueret i henhold til ASTRO-definitioner (Bubley, Carducci et al. 1999). Sideløbende vil sekundære endepunkter blive undersøgt med henblik på at evaluere den kliniske respons i henhold til RECIST-kriterier, den samlede overlevelse og overlevelse med fri progression og livskvalitet. Toksicitetsvurdering vil også blive udført med hensyn til denne lægemiddelkombination.

I betragtning af Metformins veltolerabilitet og de første kliniske og prækliniske datarapporter om dets anvendelse i kræftbehandling, kan kombination af Docetaxel (TAXOTERE®) med Metformin repræsentere en lovende strategi til behandling af hormonrefraktær prostatacancer.