Metformine-docetaxel-associatie bij gemetastaseerde hormoon-refractaire prostaatkanker (TAXOMET)

Prostaatkanker: de huidige problemen In ontwikkelde landen vormt prostaatkanker een groot gezondheidsprobleem en de incidentie ervan neemt wereldwijd toe als gevolg van een vergrijzende samenleving (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber en Aus 2008). Sterker nog, meer dan 70% van de patiënten met prostaatkanker is ouder dan 65 jaar (Quinn en Babb 2002). In Frankrijk is prostaatkanker de op één na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker bij mannen en vertegenwoordigt het 10 sterfgevallen van ongeveer 100 door kanker (INVS 2009).

Hoewel de screening en vroege detectie zijn verbeterd, zal een aanzienlijk percentage van de mannen met de diagnose prostaatkanker metastase ontwikkelen, waardoor de relatieve overleving na 5 jaar drastisch wordt verminderd (Jemal, Thun et al. 2008).

Voor patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker berust de eerstelijnsbehandeling op androgeensuppressie na medische therapie of chirurgische orchidectomie. Bij ongeveer 80 procent van de mannen leidt androgeenablatie tot symptomatische verbetering; ondanks deze behandeling is het risico op terugval echter een mediane periode van 24 maanden na hormoonmanipulatie en de overlevingsmediaan is ongeveer 3 jaar (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Klinische behandeling van castratieresistente prostaatkanker:

Momenteel wordt de behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker, wanneer deze niet meer reageert op androgeendeprivatietherapie, meestal hervat met een relatief ineffectieve chemotherapie. Deze ziektetoestand wordt inderdaad beschouwd als het laatste stadium van de ziekte waarin de vooruitzichten op morbiditeit en mortaliteit buitengewoon somber zijn en de therapeutische opties alleen palliatief blijven.

Gecombineerde docetaxel (TAXOTERE®) en prednison wordt momenteel beschouwd als de standaardbehandeling voor mannen met castratieresistente prostaatkanker en detecteerbare gemetastaseerde ziekte, grotendeels gebaseerd op de gelijktijdige publicatie in oktober 2004 van twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken: SWOG 9916 en TAX 327, vergelijking van deze combinatie met de eerder vastgestelde standaard van mitoxantron en prednison (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Hoewel het gebruik van mitoxantron leidde tot pijnvermindering en verbetering van de kwaliteit van leven, zonder verbetering van de overleving (Tannock, Osoba et al. 1996), werd docetaxel het enige goedgekeurde systemische middel waarvan is aangetoond dat het de algehele overleving verbetert in combinatie met palliatieve voordelen.

Het gebruik van docetaxel (TAXOTERE®) was gebaseerd op het vermogen ervan om polymerisatie van microtubuli te induceren en op de ontdekking van Bcl-2-expressie, een anti-apoptotisch eiwit, in prostaatkankercellijnen van metastatische hormoonresistente patiënten. Inderdaad veroorzaakte dit taxaan door Bcl-2 te fosforyleren apoptose in cellen die het eiwit tot expressie brengen (McDonnell, Navone et al. 1997).

In de fase III TAX-327-studie was de mediane overleving 18,9 maanden in de 3 weken durende Docetaxel plus prednison-groep en 16,5 maand in vergelijking met de mitoxantron plus prednison-groep. Dienovereenkomstig werden ook klinisch duidelijke verbeteringen gemeld in termen van PSA-respons, pijnrespons en kwaliteit van leven, ondanks de toename in toxiciteit in de groep die docetaxel kreeg. De meeste met docetaxel geassocieerde bijwerkingen waren echter van lage graad en eerder hinderlijk dan levensbedreigend (Tannock, de Wit et al. 2004). In deze studie varieerde de mediane duur van de PSA-respons van 7,7 tot 8,2 maanden en verschilde niet significant tussen de Docetaxel- of Mitoxantron-groep. Bovendien zijn de meest voorkomende manifestaties van uitgezaaide prostaatkanker, botmestastase die voorkomt bij 65 tot 75% (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003), ook moeilijk nauwkeurig te kwantificeren. Bij prostaatkanker wordt het op PSA gebaseerde eindpunt dus gebruikt om klinisch voordeel te vervangen en geneesmiddelactiviteit in klinische onderzoeken aan te tonen.

Echter, met betrekking tot de beperkte en bescheiden voordelen van op docetaxel gebaseerde chemotherapie, richten proeven zich nu op het verbeteren van de werkzaamheid van docetaxel door het te combineren met nieuwe biologische agentia, maar tot op heden zonder aantoonbare verbeteringen (Ramsay en Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010 ).

Belang van docetaxel (TAXOTERE®) en metformine bij hormoonrefractaire prostaatkanker Metformine (N',N'-dimethylbiguanide) is een wild gebruikt antidiabeticum dat het klinische voordeel heeft dat het weinig bijwerkingen heeft, met uitzondering van de zeldzame lactaatacidose bij patiënten met nierinsufficiëntie (Lalau en Race 1999). Metformine is zeer effectief bij de behandeling van aandoeningen die worden gekenmerkt door insulineresistentie. Verschillende recente publicaties hebben aangetoond dat metformine kankerbestrijdende eigenschappen heeft

Epidemiologische en klinische bewijzen:

Verschillende retrospectieve epidemiologische onderzoeken bij diabetespatiënten toonden aan dat metformine geassocieerd was met een verminderd risico op alle soorten kanker (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). Zo onderzochten de auteurs in een eerste retrospectieve cohortstudie van 62.809 type 2-diabetespatiënten die in het VK werden behandeld, het risico op ontwikkeling van solide tumoren in relatie tot behandeling met orale middelen, humane insuline en insuline-analogen. De resultaten toonden aan dat mensen die insuline of sulfonylureum gebruikten meer kans hadden om solide kankers te ontwikkelen dan mensen die Metformine gebruikten. In deze studie werd het gebruik van metformine in verband gebracht met een lager risico op kanker van het colon of de pancreas, maar leek het geen invloed te hebben op het risico op borst- of prostaatkanker (Currie, Poole et al. 2009).

In een andere Britse observationele cohortstudie werd kanker gediagnosticeerd bij 7,3% van de 4.085 gebruikers van Metformine vergeleken met 11,6% van de 4.085 diabetesvergelijkers die nooit Metformine hadden gebruikt. Na correctie voor uitgangskarakteristieken was er nog steeds een significant verminderd risico op kanker geassocieerd met Metformine (37% lager dan de groep die geen Metformine gebruikte) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Naast deze onderzoeken naar alle vormen van kanker, meldden specifieke onderzoeken dat het gebruik van metformine ook in verband werd gebracht met een significante afname van het relatieve risico op specifieke vormen van kanker, zoals alvleesklierkanker (Li, Yeung et al. 2009), hepatocellulair carcinoom (Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), prostaatkanker (Wright en Stanford 2009) en borstkanker (Bodmer, Meier et al. 2010). Bovendien werden hoge doses metformine in latere jaren van follow-up in verband gebracht met de grootste vermindering van het risico op kanker, wat een beschermend effect van metformine verder ondersteunde (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (zie recensie: Beck en Scheen 2010).

Met betrekking tot prostaatkanker hebben een Finse en een Amerikaanse studie een significante afname van de incidentie van prostaatkanker aangetoond bij patiënten die met Metformine werden behandeld (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright en Stanford 2009).

Resultaten van een populatiegebaseerd patiënt-controleonderzoek bij mannen in de leeftijd van 35-74 jaar met de diagnose prostaatkanker toonden aan dat metforminegebruik vaker voorkwam bij controles dan bij gevallen (4,7 versus 2,8%, p = 0,04) ( Wright en Stanford 2009), resulterend in een risicoreductie van 44% voor prostaatkanker.

Een recent klinisch pilootonderzoek, uitgevoerd bij 25 niet-diabetische patiënten, heeft aangetoond dat metformine het aantal colorectaal afwijkende crypte foci (een endoscopische surrogaatmarker van colorectale kanker) significant verminderde (Hosono, Endo et al. 2010). Deze studie toont voor het eerst een gunstig effect aan van metformine bij antikankertherapie.

Zeer recente voorlopige gegevens, gepresenteerd op het 33e jaarlijkse San Antonio Breast Cancer Symposium, komen overeen met deze eerdere onderzoeken die aantonen dat metformine gunstige effecten kan hebben op kankertherapie (33e jaarlijkse San Antonio Breast Cancer Symposium, december 2010, San Antonio, VS). Op cellulair niveau leidde een gecombineerde behandeling van metformine en erlotinib tot synergetische groeiremmende effecten in een proliferatietest en een klonogene test op borstkankercellen. De gecombineerde behandeling verminderde ook de activering van EGFR-, AKT-, ERK- en S6-signalering krachtiger dan wanneer een van beide geneesmiddelen alleen werd gebruikt. Bovendien is in een proefmuis-xenograft-onderzoek aangetoond dat de combinatiebehandeling tumoren met gemiddeld ongeveer 25% doet krimpen (Meiers PJ 2010). Gegevens van tussentijdse veiligheidsanalyse toonden aan dat preoperatief metformine, in een vroeg stadium van borstkanker, de proliferatie van kankercellen aanzienlijk verminderde (zoals gemeten door verandering in de Ki67-index) en apoptose induceerde (TUNEL, gesplitste caspase 3) (Niraula S 2010). Effecten van het gebruik ervan werden ook in verband gebracht met verbeterde insulineresistentie (Niraula S 2010). Die voorlopige resultaten toonden aan dat meformine goed werd verdragen met verwachte milde graad 1-toxiciteiten en geen significante QOL-effecten (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Bovendien moet worden opgemerkt dat bij gebruik van metformine geen veranderingen in de insuline- en glykemiewaarden zijn gemeld (Bonanni B 2010), behalve een lichte daling van de BMI (Niraula S 2010).

Experimentele bewijzen:

In een xenograft-model is aangetoond dat metformine de proliferatie van menselijke prostaatkankercellen remt en de tumorgroei aanzienlijk vermindert (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Andere onderzoeken toonden een direct remmend effect aan van metformine op de groei van kankercellen afkomstig van borst (Zakikhani, Dowling et al. 2006), eierstok (Rattan, Giri et al. 2009), pancreas (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) en colon (Buzzai, Jones et al. 2007) en op tumorgroei in muizenmodellen (zie review: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). Op cellulair niveau veroorzaakte metformine een celstilstand in het G0/G1-stadium en induceerde het apoptose in verschillende celtypen.

De mTOR- en Akt-routes worden vaak geactiveerd bij kankers, wat in verband is gebracht met een slechte prognose. In prostaatkankercellen toonde Tanti's team aan dat metformine de mTOR-route sterk remde en de cycline D1-expressie, een eiwit dat geassocieerd is met cellulaire transformatie, omlaag reguleerde (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Preklinische voorbereidende studies, uitgevoerd in dit laboratorium, toonden ook aan dat de combinatie van metformine en TAXOTERE® het antiproliferatieve effect van TAXOTERE® aanzienlijk versterkte. Bovendien verhoogde metformine ook de door TAXOTERE® geïnduceerde apoptose in prostaatkankercellen.

2. Locatie van het werk in het kader van de huidige kennis :

Daarom biedt Metformine, door zich specifiek te richten op het metabolisme van kankercellen, nieuwe veelbelovende therapeutische strategieën. Metformine wordt inderdaad zeer goed verdragen en wordt al meer dan 30 jaar gebruikt voor de behandeling van diabetes type II. De efficiëntie van metformine als een antiproliferatief en een antitumoraal middel bij muizen en volgens recente klinische rapporten op het gebied van de borst, verhoogt de mogelijkheid dat metformine een potentiële kandidaat zou kunnen zijn in een nieuwe behandeling van kanker, vooral bij prostaatkanker bij de mens. Hier veronderstelden we dat metformine de werkzaamheid van TAXOTERE® zou kunnen verbeteren bij patiënten met hormoonongevoelige prostaatkanker.

Het primaire doel van deze gerandomiseerde studie is het evalueren van de biologische werkzaamheid van Metformine in combinatie met TAXOTERE® bij patiënten met gemetastaseerde hormoon-refractaire prostaatkanker. Om dit doel te bereiken, zal het PSA-responspercentage worden geëvalueerd volgens ASTRO-definities (Bubley, Carducci et al. 1999). Tegelijkertijd zullen secundaire eindpunten worden onderzocht om de klinische respons te evalueren volgens de RECIST-criteria, de totale overleving en de overleving met vrije progressie en de kwaliteit van leven. Toxiciteitsbeoordeling zal ook worden uitgevoerd met betrekking tot deze geneesmiddelencombinatie.

Gezien de goede verdraagbaarheid van metformine en de eerste klinische en preklinische gegevensrapporten over het gebruik ervan bij de behandeling van kanker, kan het combineren van docetaxel (TAXOTERE®) met metformine een veelbelovende strategie zijn voor de behandeling van hormoon-refractaire prostaatkanker.