Asociación metformina-docetaxel en cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas (TAXOMET)

Cáncer de próstata: problemas actuales En los países desarrollados, el cáncer de próstata representa un importante problema de salud y su incidencia está aumentando a nivel mundial debido al envejecimiento de la sociedad (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber y Aus 2008). De hecho, más del 70% de los pacientes con cáncer de próstata tienen más de 65 años (Quinn y Babb 2002). En Francia, el cáncer de próstata es la segunda causa más común de muerte por cáncer en los hombres y representa 10 muertes de cada 100 por cáncer (INVS 2009).

Aunque el cribado y la detección temprana han mejorado, un porcentaje significativo de hombres diagnosticados con cáncer de próstata desarrollarán metástasis, lo que reducirá drásticamente la supervivencia relativa a los 5 años (Jemal, Thun et al. 2008).

Para los pacientes con cáncer de próstata metastásico, el tratamiento de primera línea se basa en la supresión de andrógenos después de la terapia médica o la orquiectomía quirúrgica. En alrededor del 80 por ciento de los hombres, la ablación de andrógenos conduce a una mejoría sintomática; sin embargo, a pesar de este tratamiento, el riesgo de recaída es de una mediana de 24 meses después de la manipulación hormonal y la mediana de supervivencia es de unos 3 años (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Manejo clínico del cáncer de próstata resistente a la castración:

Actualmente, el tratamiento del cáncer de próstata metastásico, cuando deja de responder a la terapia de privación de andrógenos, se reanuda principalmente con una quimioterapia relativamente ineficaz. De hecho, este estado de enfermedad se considera la etapa final de la enfermedad en la que el panorama de morbilidad y mortalidad es extremadamente sombrío y las opciones terapéuticas siguen siendo solo paliativas.

La combinación de docetaxel (TAXOTERE®) y prednisona se considera actualmente el estándar de atención para hombres con cáncer de próstata resistente a la castración y enfermedad metastásica detectable, en gran parte debido a la publicación simultánea en octubre de 2004 de dos grandes ensayos controlados aleatorios: SWOG 9916 y TAX 327, comparando esta combinación con el estándar anterior establecido de Mitoxantrona y prednisona (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Si bien el uso de Mitoxantrona redujo el dolor y mejoró la calidad de vida, sin mejorar la supervivencia (Tannock, Osoba et al. 1996), el docetaxel se convirtió en el único agente sistémico aprobado que ha demostrado mejorar la supervivencia general junto con beneficios paliativos.

El uso de docetaxel (TAXOTERE®) se basó en su capacidad para inducir la polimerización de microtúbulos y en el descubrimiento de la expresión de Bcl-2, una proteína antiapoptótica, en la línea celular de cáncer de próstata de pacientes metastásicos resistentes a hormonas. De hecho, este taxano al fosforilar Bcl-2 inducía la apoptosis en células que expresaban la proteína (McDonnell, Navone et al. 1997).

En el estudio de fase III TAX-327, la mediana de supervivencia fue de 18,9 meses en el grupo de 3 semanas de docetaxel más prednisona y de 16,5 meses en comparación con el grupo de mitoxantrona más prednisona. En consecuencia, también se informaron mejoras clínicamente aparentes en términos de tasa de respuesta del PSA, respuesta al dolor y calidad de vida, a pesar del aumento de la toxicidad en el grupo que recibió docetaxel. Sin embargo, la mayoría de los eventos adversos asociados con docetaxel fueron de bajo grado y más molestos que potencialmente mortales (Tannock, de Wit et al. 2004). En este estudio, la mediana de duración de la respuesta del PSA osciló entre 7,7 y 8,2 meses y no difirió significativamente entre los grupos de docetaxel o mitoxantrona. Además, las manifestaciones más comunes del cáncer de próstata metastásico, la metástasis ósea que ocurre en un 65 a 75% (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) también son difíciles de cuantificar con precisión. Por lo tanto, en el cáncer de próstata, el criterio de valoración basado en el PSA se utiliza para sustituir el beneficio clínico y demostrar la actividad del fármaco en un ensayo clínico.

Sin embargo, con respecto a las ganancias limitadas y modestas de la quimioterapia basada en docetaxel, los ensayos ahora se están enfocando en mejorar la eficacia de docetaxel combinándolo con nuevos agentes biológicos, pero hasta la fecha sin mejoras demostrables (Ramsay y Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010). ).

Interés del asociado Docetaxel (TAXOTERE®) con metformina en el cáncer de próstata refractario a hormonas La metformina (N',N'-dimetilbiguanida) es un fármaco antidiabético muy utilizado que tiene la ventaja clínica de tener pocos efectos secundarios excepto acidosis láctica rara en pacientes con insuficiencia renal (Lalau y Race 1999). La metformina es muy eficaz en el tratamiento de trastornos marcados por la resistencia a la insulina. Varias publicaciones recientes han demostrado que la metformina tiene propiedades anticancerígenas

Evidencias epidemiológicas y clínicas:

Varios estudios epidemiológicos retrospectivos, en pacientes diabéticos, mostraron que la metformina se asoció con un riesgo reducido de todos los tipos de cáncer (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). Así, en un primer estudio de cohorte retrospectivo de 62.809 pacientes diabéticos tipo 2 tratados en el Reino Unido, los autores examinaron el riesgo de desarrollo de tumores sólidos en relación con el tratamiento con agentes orales, insulina humana y análogos de insulina. Los resultados mostraron que las personas que tomaban insulina o sulfonilureas eran más propensas a desarrollar cánceres sólidos que las que tomaban metformina. En este estudio, el uso de metformina se asoció con un menor riesgo de cáncer de colon o páncreas, pero no pareció afectar el riesgo de cáncer de mama o de próstata (Currie, Poole et al. 2009).

En otro estudio observacional de cohortes del Reino Unido, se diagnosticó cáncer en el 7,3 % de 4085 usuarios de metformina en comparación con el 11,6 % de 4085 comparadores diabéticos que nunca habían usado metformina. Después de ajustar las características iniciales, todavía hubo una reducción significativa del riesgo de cáncer asociado con metformina (37 % más bajo que el grupo que no usó metformina) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Además de estos estudios sobre todos los cánceres, investigaciones específicas informaron que el uso de metformina también se asoció con una disminución significativa en el riesgo relativo de cánceres específicos como el cáncer de páncreas (Li, Yeung et al. 2009), carcinoma hepatocelular (Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), próstata (Wright y Stanford 2009) y cáncer de mama (Bodmer, Meier et al. 2010). Además, en los últimos años de seguimiento, las dosis altas de metformina se asociaron con la mayor reducción del riesgo de cáncer, lo que respalda aún más el efecto protector de la metformina (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (ver revisión: Beck y Scheen 2010).

En cuanto al cáncer de próstata, un estudio finlandés y otro estadounidense han demostrado una disminución significativa de la incidencia de cáncer de próstata en pacientes tratados con metformina (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright y Stanford 2009).

Los resultados de un estudio de casos y controles basado en la población en hombres de 35 a 74 años diagnosticados con cáncer de próstata mostraron que el uso de Metformina fue más común en los controles que en los casos (4,7 versus 2,8%, p = 0,04) ( Wright y Stanford 2009), lo que resultó en una reducción del riesgo de cáncer de próstata del 44%.

Un estudio clínico piloto reciente, realizado en 25 pacientes no diabéticos, demostró que la metformina redujo significativamente el número de focos de criptas aberrantes colorrectales (un marcador sustituto endoscópico del cáncer colorrectal) (Hosono, Endo et al. 2010). Este estudio demuestra por primera vez un efecto beneficioso de la metformina en la terapia contra el cáncer.

Datos preliminares muy recientes, presentados en el 33° Simposio Anual de Cáncer de Mama de San Antonio, son consistentes con estos estudios previos que muestran que la metformina puede tener efectos beneficiosos en la terapia del cáncer (33° Simposio Anual de Cáncer de Mama de San Antonio, diciembre de 2010, San Antonio, EE. UU.). A nivel celular, el tratamiento combinado de metformina y erlotinib condujo a efectos inhibidores del crecimiento sinérgico en un ensayo de proliferación y un ensayo clonogénico en células de cáncer de mama. El tratamiento combinado también redujo considerablemente la activación de la señalización de EGFR, AKT, ERK y S6 más que cuando se usaba cualquiera de los dos fármacos por separado. Además, en un estudio piloto de xenoinjertos en ratones, se demostró que el tratamiento combinado reduce los tumores en un promedio de aproximadamente un 25 % (Meiers PJ 2010). Los datos del análisis de seguridad provisional demostraron que la metformina preoperatoria, en el cáncer de mama en etapa inicial, redujo significativamente la proliferación de células cancerosas (medida por el cambio en el índice Ki67) y la apoptosis inducida (TUNEL, caspasa 3 escindida) (Niraula S 2010). Los efectos de su uso también se asociaron con una mejor resistencia a la insulina (Niraula S 2010). Esos resultados preliminares mostraron que la meformina fue bien tolerada con toxicidades leves esperadas de grado 1 y sin efectos significativos en la CdV (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Además, se debe señalar que no se informaron cambios en los niveles de insulina y glucemia con el uso de metformina (Bonanni B 2010), excepto una ligera disminución del IMC (Niraula S 2010).

Evidencias experimentales:

En un modelo de xenoinjerto, se ha demostrado que la metformina inhibe la proliferación de células de cáncer de próstata humano y reduce significativamente el crecimiento tumoral (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Otras investigaciones demostraron un efecto inhibidor directo de la metformina sobre el crecimiento de células cancerosas originadas en mama (Zakikhani, Dowling et al. 2006), ovario (Rattan, Giri et al. 2009), páncreas (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) y colon (Buzzai, Jones et al. 2007), así como en el crecimiento tumoral en modelos de ratones (ver revisión: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). A nivel celular, la metformina provocó una detención celular en la etapa G0/G1 e indujo la apoptosis en varios tipos de células.

Las vías mTOR y Akt se activan con frecuencia en los cánceres, lo que se ha correlacionado con un mal pronóstico. En células de cáncer de próstata, el equipo de Tanti demostró que la metformina inhibía fuertemente la vía mTOR y reducía la expresión de ciclina D1, una proteína asociada con la transformación celular (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Los estudios preliminares preclínicos, realizados en este laboratorio, también demostraron que, al combinar Metformina con TAXOTERE®, se potenció significativamente el efecto antiproliferativo de TAXOTERE®. Además, la metformina también aumentó la apoptosis inducida por TAXOTERE® en células de cáncer de próstata.

2. Ubicación de la obra en el contexto del conocimiento actual:

Por lo tanto, al enfocarse específicamente en el metabolismo de las células cancerosas, la metformina ofrece nuevas estrategias terapéuticas prometedoras. De hecho, la Metformina es muy bien tolerada y se ha utilizado durante más de 30 años para el tratamiento de la diabetes tipo II. La eficacia de la metformina como agente antiproliferativo y antitumoral en ratones y, según informes clínicos recientes en el campo de la mama, plantea la posibilidad de que la metformina pueda ser un candidato potencial en un nuevo tratamiento para el cáncer, especialmente en el cáncer de próstata humano. Aquí, planteamos la hipótesis de que la metformina puede mejorar la eficacia de TAXOTERE® en pacientes con cáncer de próstata refractario a las hormonas.

El objetivo principal de este estudio aleatorizado es evaluar la eficacia biológica de la combinación de metformina con TAXOTERE® en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas. Para lograr este propósito, la tasa de respuesta de PSA se evaluará de acuerdo con las definiciones de ASTRO (Bubley, Carducci et al. 1999). Al mismo tiempo, se investigarán criterios de valoración secundarios para evaluar la respuesta clínica según los criterios RECIST, la supervivencia global y de progresión libre y la calidad de vida. También se realizará una evaluación de toxicidad con respecto a esta combinación de medicamentos.

Teniendo en cuenta la buena tolerabilidad de la metformina y los primeros informes de datos clínicos y preclínicos de su uso en el tratamiento del cáncer, la combinación de docetaxel (TAXOTERE®) con metformina puede representar una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer de próstata refractario a las hormonas.