Ассоциация метформин-доцетаксел при метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы (TAXOMET)

Рак предстательной железы: текущие проблемы В развитых странах рак предстательной железы представляет собой серьезную проблему для здоровья, и его заболеваемость растет во всем мире из-за старения общества (Ferlay, Autier et al., 2007; Damber and Aus, 2008). Действительно, более 70% пациентов с раком предстательной железы старше 65 лет (Quinn and Babb, 2002). Во Франции рак предстательной железы является второй по частоте причиной смерти от рака у мужчин и составляет примерно 10 из 100 смертей от рака (INVS 2009).

Хотя скрининг и раннее выявление улучшились, у значительного процента мужчин, у которых диагностирован рак предстательной железы, разовьются метастазы, что резко сократит 5-летнюю относительную выживаемость (Jemal, Thun et al. 2008).

Для пациентов с метастатическим раком предстательной железы лечение первой линии основано на подавлении андрогенов после медикаментозной терапии или хирургической орхиэктомии. Примерно у 80 процентов мужчин абляция андрогенов приводит к симптоматическому улучшению; однако, несмотря на это лечение, риск рецидива составляет в среднем 24 месяца после гормональной манипуляции, а медиана выживаемости составляет около 3 лет (1995; Sharifi, Dahut et al., 2005).

Клиническое ведение кастрационно-резистентного рака предстательной железы:

В настоящее время лечение метастатического рака предстательной железы, когда он становится невосприимчивым к андрогенной депривационной терапии, в основном возобновляется с относительно неэффективной химиотерапией. Действительно, это болезненное состояние считается конечной стадией болезни, при которой перспективы заболеваемости и смертности крайне безрадостны, а терапевтические возможности остаются лишь паллиативными.

Комбинация доцетаксела (TAXOTERE®) и преднизолона в настоящее время считается стандартом лечения мужчин с резистентным к кастрации раком предстательной железы и выявляемым метастатическим заболеванием, в основном на основании одновременной публикации в октябре 2004 г. двух крупных рандомизированных контролируемых исследований: SWOG 9916 и TAX 327, сравнивая эту комбинацию с ранее установленным стандартом митоксантрона и преднизона (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). В то время как использование митоксантрона привело к уменьшению боли и улучшению качества жизни без улучшения выживаемости (Tannock, Osoba et al., 1996), доцетаксел стал единственным одобренным системным препаратом, который, как было показано, улучшает общую выживаемость в сочетании с паллиативными преимуществами.

Использование доцетаксела (TAXOTERE®) было основано на его способности индуцировать полимеризацию микротрубочек и на открытии экспрессии Bcl-2, антиапоптотического белка, в клеточной линии рака предстательной железы у пациентов с резистентностью к метастатическим гормонам. Действительно, этот таксан путем фосфорилирования Bcl-2 индуцировал апоптоз в клетках, экспрессирующих белок (McDonnell, Navone et al., 1997).

В исследовании III фазы TAX-327 медиана выживаемости составила 18,9 месяца в группе 3-недельного лечения доцетакселом плюс преднизолон и 16,5 месяца по сравнению с группой митоксантрона плюс преднизолон. Соответственно, также сообщалось о клинически очевидных улучшениях с точки зрения скорости реакции ПСА, реакции на боль и качества жизни, несмотря на увеличение токсичности в группе, получавшей доцетаксел. Однако большинство нежелательных явлений, связанных с приемом доцетаксела, были низкой степени тяжести и скорее беспокоили, чем угрожали жизни (Tannock, de Wit et al., 2004). В этом исследовании средняя продолжительность ответа ПСА варьировала от 7,7 до 8,2 месяцев и существенно не различалась в группе доцетаксела или митоксантрона. Кроме того, наиболее распространенные проявления метастатического рака предстательной железы, костные метастазы, которые встречаются в 65–75% случаев (Bubendorf, Schopfer et al., 2000; Roudier, True et al., 2003), также трудно поддаются точной количественной оценке. Таким образом, при раке предстательной железы конечная точка, основанная на уровне ПСА, используется для суррогатной клинической пользы и демонстрации активности препарата в клинических испытаниях.

Однако, что касается ограниченных и скромных результатов химиотерапии на основе доцетаксела, в настоящее время испытания сосредоточены на повышении эффективности доцетаксела путем его комбинирования с новыми биологическими агентами, но до сих пор не было заметного улучшения (Ramsay and Leung, 2009; Singh, Yam et al., 2010). ).

Интерес коллеги Доцетаксел (TAXOTERE®) в сочетании с метформином при гормонорезистентном раке предстательной железы Метформин (N',N'-диметилбигуанид) является широко используемым антидиабетическим препаратом, который имеет клиническое преимущество, заключающееся в небольшом количестве побочных эффектов, за исключением редкого лактоацидоза в у пациентов с почечной недостаточностью (Lalau and Race, 1999). Метформин очень эффективен при лечении заболеваний, характеризующихся резистентностью к инсулину. Несколько недавних публикаций показали, что метформин обладает противораковыми свойствами.

Эпидемиологические и клинические признаки:

Несколько ретроспективных эпидемиологических исследований с участием пациентов с диабетом показали, что метформин был связан со снижением риска всех типов рака (Evans, Donnelly et al., 2005; Currie, Poole et al., 2009). Так, в первом ретроспективном когортном исследовании 62 809 пациентов с диабетом 2 типа, получавших лечение в Великобритании, авторы изучили риск развития солидных опухолей в связи с лечением пероральными препаратами, человеческим инсулином и аналогами инсулина. Результаты показали, что у людей, получавших инсулин или препараты сульфонилмочевины, чаще развивался солидный рак, чем у тех, кто принимал метформин. В этом исследовании использование метформина было связано с более низким риском рака толстой кишки или поджелудочной железы, но, по-видимому, не влияло на риск рака груди или простаты (Currie, Poole et al., 2009).

В другом обсервационном когортном исследовании в Великобритании рак был диагностирован у 7,3% из 4085 пациентов, принимавших метформин, по сравнению с 11,6% из 4085 больных сахарным диабетом, которые никогда не принимали метформин. После поправки на исходные характеристики риск рака, связанный с приемом метформина, по-прежнему значительно снижался (на 37% ниже, чем в группе, не принимавшей метформин) (Libby, Donnelly et al., 2009).

В дополнение к этим исследованиям всех видов рака в специальных исследованиях сообщалось, что использование метформина также было связано со значительным снижением относительного риска определенных видов рака, таких как рак поджелудочной железы (Li, Yeung et al., 2009), гепатоцеллюлярная карцинома (Donadon, Balbi et al.). и др., 2010 г.; Hassan, Curley и др., 2010 г.), простаты (Райт и Стэнфорд, 2009 г.) и рака молочной железы (Бодмер, Мейер и др., 2010 г.). Кроме того, в последующие годы наблюдения высокие дозы метформина ассоциировались с наибольшим снижением риска развития рака, что еще больше подтверждало защитный эффект метформина (Evans, Donnelly et al., 2005; Libby, Donnelly et al., 2009) (см. обзор: Бек и Шин, 2010 г.).

Что касается рака предстательной железы, финское и американское исследования показали значительное снижение заболеваемости раком предстательной железы у пациентов, получавших метформин (Murtola, Tammela et al., 2008; Wright and Stanford, 2009).

Результаты популяционного исследования случай-контроль у мужчин в возрасте 35-74 лет с диагнозом рак предстательной железы показали, что метформин чаще применялся в контроле, чем в случаях (4,7 против 2,8%, p = 0,04) ( Wright and Stanford 2009), что привело к снижению риска рака предстательной железы на 44%.

Недавнее пилотное клиническое исследование, проведенное на 25 пациентах без диабета, показало, что метформин значительно снижает количество колоректальных аберрантных очагов крипт (эндоскопический суррогатный маркер колоректального рака) (Hosono, Endo et al. 2010). Это исследование впервые демонстрирует положительный эффект метформина в противораковой терапии.

Самые последние предварительные данные, представленные на 33-м ежегодном симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио, согласуются с этими предыдущими исследованиями, показывающими, что метформин может оказывать благотворное влияние на терапию рака (33-й ежегодный симпозиум по раку молочной железы в Сан-Антонио, декабрь 2010 г., Сан-Антонио, США). На клеточном уровне комбинированное лечение метформином и эрлотинибом приводило к синергическим ингибирующим эффектам роста в тесте на пролиферацию и клоногенный анализ на клетки рака молочной железы. Комбинированное лечение также значительно снижало активацию передачи сигналов EGFR, AKT, ERK и S6 в большей степени, чем при использовании любого из препаратов по отдельности. Более того, в пилотном исследовании ксенотрансплантата на мышах было показано, что комбинированное лечение уменьшает размер опухоли в среднем примерно на 25% (Meiers PJ 2010). Данные промежуточного анализа безопасности показали, что предоперационный метформин при раке молочной железы на ранней стадии значительно снижал пролиферацию раковых клеток (измеряемую по изменению индекса Ki67) и индуцировал апоптоз (TUNEL, расщепленная каспаза 3) (Niraula S 2010). Эффекты его использования также были связаны с улучшением резистентности к инсулину (Niraula S 2010). Эти предварительные результаты показали, что меформин хорошо переносится с ожидаемой легкой токсичностью 1-й степени и без значительного влияния на качество жизни (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Кроме того, следует отметить, что при применении метформина не сообщалось об изменениях уровней инсулина и гликемии (Bonanni B 2010), за исключением небольшого снижения ИМТ (Niraula S 2010).

Экспериментальные доказательства:

В модели ксенотрансплантата было показано, что метформин ингибирует пролиферацию клеток рака предстательной железы человека, а также значительно снижает рост опухоли (Ben Sahra, Laurent et al., 2008). Другие исследования продемонстрировали прямое ингибирующее действие метформина на рост раковых клеток молочной железы (Zakikhani, Dowling et al., 2006), яичников (Rattan, Giri et al., 2009), поджелудочной железы (Kisfalvi, Eibl et al., 2009) и толстой кишки (Buzzai, Jones et al. 2007), а также на рост опухоли на моделях мышей (см. обзор: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). На клеточном уровне метформин вызывал остановку клеток на стадии G0/G1 и индуцировал апоптоз в некоторых типах клеток.

Пути mTOR и Akt часто активируются при раке, что коррелирует с плохим прогнозом. В клетках рака предстательной железы команда Танти показала, что метформин сильно ингибирует путь mTOR и подавляет экспрессию циклина D1, белка, связанного с клеточной трансформацией (Ben Sahra, Laurent et al., 2008). Доклинические предварительные исследования, проведенные в этой лаборатории, также показали, что сочетание метформина с ТАКСОТЕРОМ® значительно усиливало антипролиферативное действие ТАКСОТЕРА®. Кроме того, метформин также усиливал вызванный TAXOTERE® апоптоз в клетках рака предстательной железы.

2. Место работы в контексте текущих знаний:

Таким образом, воздействуя на метаболизм раковых клеток, метформин предлагает новые многообещающие терапевтические стратегии. Действительно, метформин очень хорошо переносится и используется более 30 лет для лечения диабета II типа. Эффективность метформина в качестве антипролиферативного и противоопухолевого агента у мышей и, согласно недавним клиническим отчетам, в области молочной железы повышает вероятность того, что метформин может быть потенциальным кандидатом в новом лечении рака, особенно рака предстательной железы человека. Здесь мы предположили, что метформин может улучшить эффективность ТАКСОТЕРА® у пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы.

Основной целью этого рандомизированного исследования является оценка биологической эффективности комбинации метформина с TAXOTERE® у пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы. Для достижения этой цели будет оцениваться уровень ответа ПСА в соответствии с определениями ASTRO (Bubley, Carducci et al., 1999). Одновременно будут изучаться вторичные конечные точки для оценки клинического ответа в соответствии с критериями RECIST, общей выживаемости и выживаемости при свободном прогрессировании, а также качества жизни. Также будет проведена оценка токсичности этой комбинации препаратов.

Учитывая хорошую переносимость метформина и первые клинические и доклинические данные о его применении для лечения рака, сочетание доцетаксела (ТАКСОТЕР®) с метформином может представлять собой многообещающую стратегию лечения гормонорезистентного рака предстательной железы.