Metformiini-docetakseliyhdistys metastaattisen hormoniresistentin eturauhassyövän hoidossa (TAXOMET)

Eturauhassyöpä: ajankohtaiset kysymykset Kehittyneissä maissa eturauhassyöpä on merkittävä terveysongelma, ja sen ilmaantuvuus on kasvussa maailmanlaajuisesti ikääntyvän yhteiskunnan vuoksi (Ferlay, Autier ym. 2007; Damber ja Aus 2008). Itse asiassa yli 70 % eturauhassyöpäpotilaista on yli 65-vuotiaita (Quinn ja Babb 2002). Ranskassa eturauhassyöpä on toiseksi yleisin miesten syöpäkuolemien syy, ja se edustaa 10:tä noin 100:sta syövän aiheuttamasta kuolemasta (INVS 2009).

Vaikka seulonta ja varhainen havaitseminen ovat parantuneet, merkittävä osa miehistä, joilla on diagnosoitu eturauhassyöpä, kehittää etäpesäkkeitä, mikä vähentää dramaattisesti viiden vuoden suhteellista eloonjäämisaikaa (Jemal, Thun et al. 2008).

Potilaille, joilla on metastaattinen eturauhassyöpä, ensilinjan hoito perustuu androgeenisuppressioon lääkehoidon tai kirurgisen orkiektomian jälkeen. Noin 80 prosentilla miehistä androgeeniablaatio johtaa oireenmukaiseen paranemiseen; tästä hoidosta huolimatta uusiutumisen riski on kuitenkin keskimäärin 24 kuukauden kuluttua hormonimanipulaatiosta ja eloonjäämisajan mediaani on noin 3 vuotta (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Kastraatioresistentin eturauhassyövän kliininen hoito:

Tällä hetkellä metastasoituneen eturauhassyövän hoito, kun androgeenideprivaatiohoito ei reagoi, enimmäkseen palautetaan suhteellisen tehottomaan kemoterapiaan. Tätä sairaustilaa pidetäänkin taudin viimeisenä vaiheena, jossa sairastuvuus- ja kuolleisuusnäkymät ovat erittäin synkät ja hoitovaihtoehdot jäävät vain lievittäviksi.

Docetakselin (TAXOTERE®) ja prednisonin yhdistelmää pidetään tällä hetkellä kastraatioresistentin eturauhassyövän ja havaittavissa olevan metastaattisen sairauden miesten hoidon standardina, mikä perustuu suurelta osin lokakuussa 2004 julkaistuun kahdesta suuresta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta: SWOG 9916 ja TAX 327, vertaamalla tätä yhdistelmää aikaisempaan mitoksantronin ja prednisonin standardiin (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Vaikka mitoksantronin käyttö johti kivun vähenemiseen ja elämänlaadun paranemiseen ilman eloonjäämisen parantumista (Tannock, Osoba et al. 1996), dosetakselista tuli ainoa hyväksytty systeeminen aine, jonka on osoitettu parantavan kokonaiseloonjäämistä palliatiivisten hyötyjen yhteydessä.

Doketakselin (TAXOTERE®) käyttö perustui sen kykyyn indusoida mikrotubulusten polymeroitumista ja Bcl-2:n, antiapoptoottisen proteiinin, löytämiseen eturauhassyöpäsolulinjassa metastaattisilta hormoniresistenteiltä potilailta. Todellakin, tämä taksaani fosforyloimalla Bcl-2:ta indusoi apoptoosia proteiinia ekspressoivissa soluissa (McDonnell, Navone et ai. 1997).

Vaiheen III TAX-327-tutkimuksessa eloonjäämisajan mediaani oli 18,9 kuukautta 3 viikon dosetakseli plus prednisoni -ryhmässä ja 16,5 kuukautta verrattuna mitoksantroni plus prednisoni -ryhmään. Vastaavasti kliinisesti ilmeisiä parannuksia raportoitiin myös PSA-vasteen, kipuvasteen ja elämänlaadun suhteen huolimatta toksisuuden lisääntymisestä doketakselia saaneessa ryhmässä. Useimmat dosetakseliin liittyvät haittatapahtumat olivat kuitenkin heikkolaatuisia ja pikemminkin häiritseviä kuin hengenvaarallisia (Tannock, de Wit et al. 2004). Tässä tutkimuksessa PSA-vasteen keston mediaani vaihteli välillä 7,7 ja 8,2 kuukautta, eikä se eronnut merkittävästi dosetakseli- tai mitoksantroniryhmässä. Lisäksi metastaattisen eturauhassyövän yleisimpiä ilmenemismuotoja, luumestastaaseja, joita esiintyy 65–75 %:lla (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003), on myös vaikea määrittää tarkasti. Siten eturauhassyövässä PSA-pohjaista päätepistettä käytetään korvaamaan kliininen hyöty ja osoittamaan lääkkeen aktiivisuus kliinisissä tutkimuksissa.

Dosetakselipohjaisen kemoterapian rajallisiin ja vaatimattomiin hyötyihin liittyen tutkimukset keskittyvät nyt kuitenkin dosetakselin tehon parantamiseen yhdistämällä se uusiin biologisiin aineisiin, mutta toistaiseksi ilman todistettavia parannuksia (Ramsay ja Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010). ).

Doketakselin (TAXOTERE®) ja metformiinin kumppanin kiinnostus hormonirefraktorissa eturauhassyövässä Metformiini (N',N'-dimetyylibiguanidi) on villisti käytetty diabeteslääke, jolla on kliininen etu, että sillä on vain vähän sivuvaikutuksia harvinaista maitohappoasidoosia lukuun ottamatta. munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Lalau ja Race 1999). Metformiini on erittäin tehokas insuliiniresistenssin leimaamien häiriöiden hoidossa. Useat viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet, että metformiinilla on syöpää estäviä ominaisuuksia

Epidemiologiset ja kliiniset todisteet:

Useat retrospektiiviset epidemiologiset tutkimukset diabeetikoilla osoittivat, että metformiinin käyttöön liittyi pienentynyt riski sairastua kaikkiin syöpätyyppeihin (Evans, Donnelly ym. 2005; Currie, Poole et al. 2009). Näin ollen ensimmäisessä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 62 809 tyypin 2 diabeetikkoa, joita hoidettiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa, tutkijat tutkivat kiinteiden kasvainten kehittymisen riskiä suhteessa hoitoon oraalisilla aineilla, ihmisinsuliinilla ja insuliinianalogeilla. Tulokset osoittivat, että insuliinia tai sulfonyyliureaa saaneilla ihmisillä oli todennäköisemmin kiinteitä syöpiä kuin metformiinia saaneilla. Tässä tutkimuksessa metformiinin käyttö yhdistettiin pienempään paksusuolen- tai haimasyövän riskiin, mutta se ei näyttänyt vaikuttavan rinta- tai eturauhassyövän riskiin (Currie, Poole et al. 2009).

Eräässä toisessa Yhdistyneen kuningaskunnan havainnointikohorttitutkimuksessa syöpä diagnosoitiin 7,3 prosentilla 4 085 metformiinin käyttäjästä verrattuna 11,6 prosenttiin 4 085 vertailevasta diabeteksesta, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet metformiinia. Perusominaisuuksien mukauttamisen jälkeen metformiiniin liittyvä syöpäriski oli edelleen merkittävästi pienempi (37 % pienempi kuin ei-metformiinin käyttäjien ryhmä) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Näiden kaikkia syöpiä koskevien tutkimusten lisäksi erityistutkimukset raportoivat, että metformiinin käyttö liittyi myös tiettyjen syöpien, kuten haimasyövän (Li, Yeung et al. 2009), hepatosellulaarisen karsinooman (Donadon, Balbi et al.) suhteellisen riskin merkittävään laskuun. al. 2010, Hassan, Curley ym. 2010), eturauhassyöpä (Wright ja Stanford 2009) ja rintasyöpä (Bodmer, Meier ym. 2010). Lisäksi myöhempinä seurantavuosina suuriin metformiiniannoksiin liittyi suurin syöpäriskin väheneminen, mikä tuki entisestään metformiinin suojaavaa vaikutusta (Evans, Donnelly ym. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (ks. katsaus: Beck ja Scheen 2010).

Eturauhassyövän osalta suomalainen ja amerikkalainen tutkimus ovat osoittaneet eturauhassyövän ilmaantuvuuden merkittävän laskun metformiinilla hoidetuilla potilailla (Murtola, Tammela ym. 2008; Wright ja Stanford 2009).

Tulokset populaatiopohjaisesta tapausverrokkitutkimuksesta 35–74-vuotiailla miehillä, joilla oli diagnosoitu eturauhassyöpä, osoittivat, että metformiinin käyttö oli yleisempää kontrolleissa kuin tapauksissa (4,7 vs. 2,8 %, p = 0,04) ( Wright ja Stanford 2009), mikä pienensi eturauhassyövän riskiä 44 %.

Äskettäinen kliininen pilottitutkimus, joka suoritettiin 25 ei-diabeettiselle potilaalle, on osoittanut, että metformiini vähensi merkittävästi kolorektaalisten poikkeavien kryptapesäkkeiden (kolorektaalisyövän endoskooppinen korvikemarkkeri) määrää (Hosono, Endo et al. 2010). Tämä tutkimus osoittaa ensimmäistä kertaa metformiinin suotuisan vaikutuksen syövän vastaisessa hoidossa.

Hyvin tuoreet alustavat tiedot, jotka esiteltiin 33. vuosittaisessa San Antonion rintasyöpäsymposiumissa, ovat yhdenmukaisia ​​näiden aikaisempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että metformiinilla voi olla myönteisiä vaikutuksia syövän hoitoon (33. vuosittainen San Antonio Breast Cancer Symposium, joulukuu 2010, San Antonio, USA). Solutasolla metformiinin ja erlotinibin yhdistelmähoito johti synergistisiin kasvua inhiboiviin vaikutuksiin proliferaatiomäärityksessä ja rintasyöpäsolujen klonogeenisessa määrityksessä. Yhdistetty hoito vähensi myös voimakkaasti EGFR:n, AKT:n, ERK:n ja S6-signaloinnin aktivoitumista enemmän kuin silloin, kun kumpaakaan lääkettä käytettiin yksinään. Lisäksi pilottihiiren ksenograftitutkimuksessa yhdistelmähoidon on osoitettu pienentävän kasvaimia keskimäärin noin 25 % (Meiers PJ 2010). Väliaikaisen turvallisuusanalyysin tiedot osoittivat, että preoperatiivinen metformiini varhaisvaiheen rintasyövässä vähensi merkittävästi syöpäsolujen lisääntymistä (mitattuna Ki67-indeksin muutoksella) ja indusoi apoptoosia (TUNEL, pilkkoutunut kaspaasi 3) (Niraula S 2010). Sen käytön vaikutukset liittyivät myös insuliiniresistenssin parantumiseen (Niraula S 2010). Nämä alustavat tulokset osoittivat, että meformiini oli hyvin siedetty ja odotettiin lieviä 1. asteen toksisuuksia eikä merkittäviä QOL-vaikutuksia (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Lisäksi on huomioitava, että metformiinin käytön yhteydessä ei ole raportoitu muutoksia insuliinissa ja glykemiatasoissa (Bonanni B 2010), lukuun ottamatta BMI:n lievää laskua (Niraula S 2010).

Kokeelliset todisteet:

Ksenograftimallissa metformiinin on osoitettu estävän ihmisen eturauhassyöpäsolujen lisääntymistä sekä vähentävän merkittävästi kasvaimen kasvua (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Muut tutkimukset osoittivat metformiinin suoran estävän vaikutuksen rinnasta (Zakikhani, Dowling ym. 2006), munasarjasta (Rattan, Giri ym. 2009), haimasta (Kisfalvi, Eibl ym. 2009) ja syöpäsolujen kasvuun. paksusuolen (Buzzai, Jones et al. 2007) sekä kasvainten kasvun suhteen hiirimalleissa (katso katsaus: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). Solutasolla metformiini aiheutti solupysähdyksen G0/G1-vaiheessa ja indusoi apoptoosia useissa solutyypeissä.

mTOR- ja Akt-reitit aktivoituvat usein syövissä, mikä on korreloinut huonon ennusteen kanssa. Eturauhassyöpäsoluissa Tantin työryhmä osoitti, että metformiini esti voimakkaasti mTOR-reittiä ja säädellyt sykliini D1:n ilmentymistä, proteiinia, joka liittyy solujen transformaatioon (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Tässä laboratoriossa tehdyt prekliiniset alustavat tutkimukset osoittivat myös, että metformiinin yhdistäminen TAXOTERE®:n kanssa tehosti merkittävästi TAXOTERE®:n antiproliferatiivista vaikutusta. Lisäksi metformiini lisäsi myös TAXOTERE®-indusoitua apoptoosia eturauhassyöpäsoluissa.

2. Työn sijainti nykyisen tiedon kontekstissa:

Siksi metformiini tarjoaa uusia lupaavia terapeuttisia strategioita kohdentamalla erityisesti syöpäsolujen aineenvaihduntaan. Metformiini on todellakin hyvin siedetty, ja sitä on käytetty yli 30 vuoden ajan tyypin II diabeteksen hoitoon. Metformiinin tehokkuus antiproliferatiivisena ja kasvaimia estävänä aineena hiirillä ja viimeaikaisten kliinisten raporttien mukaan rintakentällä lisäävät sen mahdollisuuden, että metformiini voisi olla mahdollinen ehdokas uudessa syövän hoidossa, erityisesti ihmisen eturauhassyövän hoidossa. Tässä oletimme, että metformiini saattaa parantaa TAXOTERE®-tehoa potilaalla, jolla on hormoniresistentti eturauhassyöpä.

Tämän satunnaistetun tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida metformiinin ja TAXOTERE®-yhdistelmän biologista tehoa potilailla, joilla on metastaattinen hormoniresistentti eturauhassyöpä. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi PSA-vastesuhde arvioidaan ASTRO-määritelmien mukaisesti (Bubley, Carducci et ai. 1999). Samanaikaisesti tutkitaan toissijaisia ​​päätepisteitä kliinisen vasteen arvioimiseksi RECIST-kriteerien mukaisesti, kokonaiseloonjäämisen ja vapaan etenemisen aikana sekä elämänlaadun. Myös tämän lääkeyhdistelmän myrkyllisyysarviointi suoritetaan.

Ottaen huomioon metformiinin hyvän siedettävyyden ja ensimmäiset kliiniset ja prekliiniset tiedot sen käytöstä syövänhoidossa, dosetakselin (TAXOTERE®) yhdistäminen metformiiniin voi olla lupaava strategia hormoniresistentin eturauhassyövän hoidossa.