Associação metformina-docetaxel no câncer de próstata metastático refratário a hormônios (TAXOMET)

Câncer de próstata: os problemas atuais Nos países desenvolvidos, o câncer de próstata representa um importante problema de saúde e sua incidência está aumentando globalmente devido ao envelhecimento da sociedade (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber e Aus 2008). De fato, mais de 70% dos pacientes com câncer de próstata têm mais de 65 anos (Quinn e Babb 2002). Na França, o câncer de próstata é a segunda causa mais comum de morte por câncer em homens e representa cerca de 10 mortes de 100 por câncer (INVS 2009).

Embora a triagem e a detecção precoce tenham melhorado, uma porcentagem significativa de homens diagnosticados com câncer de próstata desenvolverá metástase, reduzindo drasticamente a sobrevida relativa de 5 anos (Jemal, Thun et al. 2008).

Para pacientes com câncer de próstata metastático, o tratamento de primeira linha depende da supressão androgênica após terapia médica ou orquiectomia cirúrgica. Em cerca de 80% dos homens, a ablação de andrógenos leva à melhora sintomática; no entanto, apesar desse tratamento, o risco de recaída ocorre em um período médio de 24 meses após a manipulação hormonal e a sobrevida média é de cerca de 3 anos (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Manejo clínico do câncer de próstata resistente à castração:

Atualmente, o tratamento para o câncer de próstata metastático, quando se torna insensível à terapia de privação de andrógenos, é principalmente resumido a uma quimioterapia relativamente ineficaz. De fato, esse estado patológico é considerado o estágio final da doença em que as perspectivas de morbidade e mortalidade são extremamente sombrias e as opções terapêuticas permanecem apenas paliativas.

A combinação de docetaxel (TAXOTERE®) e prednisona é atualmente considerada o padrão de tratamento para homens com câncer de próstata resistente à castração e doença metastática detectável, com base principalmente na publicação simultânea em outubro de 2004 de dois grandes ensaios clínicos randomizados: SWOG 9916 et TAX 327, comparando esta combinação com o padrão previamente estabelecido de mitoxantrona e prednisona (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Enquanto o uso de mitoxantrona levou à redução da dor e melhora da qualidade de vida, sem melhora da sobrevida (Tannock, Osoba et al. 1996), o docetaxel tornou-se o único agente sistêmico aprovado que demonstrou melhorar a sobrevida geral em conjunto com benefícios paliativos.

O uso do docetaxel (TAXOTERE®) baseou-se em sua capacidade de induzir a polimerização dos microtúbulos e na descoberta da expressão de Bcl-2, uma proteína antiapoptótica, em linhagem celular de câncer de próstata de pacientes resistentes a hormônios metastáticos. De fato, este taxano por fosforilação de Bcl-2 induziu apoptose em células que expressam a proteína (McDonnell, Navone et al. 1997).

No estudo de fase III TAX-327, a sobrevida mediana foi de 18,9 meses no grupo de 3 semanas Docetaxel mais prednisona e 16,5 meses em comparação com o grupo mitoxantrona mais prednisona. Correspondentemente, melhorias clinicamente aparentes também foram relatadas em termos de taxa de resposta do PSA, resposta à dor e qualidade de vida, apesar do aumento da toxicidade no grupo que recebeu Docetaxel. No entanto, a maioria dos eventos adversos associados ao docetaxel foram de baixo grau e foram incômodos em vez de ameaçadores à vida (Tannock, de Wit et al. 2004). Neste estudo, a duração mediana da resposta do PSA variou de 7,7 e 8,2 meses e não diferiu significativamente entre o grupo Docetaxel ou Mitoxantrone. Além disso, as manifestações mais comuns do câncer de próstata metastático, a metástase óssea que ocorre em 65 a 75% (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) também são difíceis de quantificar com precisão. Assim, no câncer de próstata, o desfecho baseado em PSA é usado para substituir o benefício clínico e demonstrar a atividade do medicamento em ensaios clínicos.

No entanto, em relação aos ganhos limitados e modestos da quimioterapia à base de docetaxel, os estudos agora estão focados em melhorar a eficácia do docetaxel combinando-o com novos agentes biológicos, mas até o momento sem melhorias demonstráveis ​​(Ramsay e Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010 ).

Interesse do associado Docetaxel (TAXOTERE®) com metformina no câncer de próstata refratário a hormônios pacientes com insuficiência renal (Lalau e Race 1999). A metformina é muito eficaz no tratamento de distúrbios marcados por resistência à insulina. Várias publicações recentes mostraram que a metformina tem propriedades anticancerígenas

Evidências epidemiológicas e clínicas:

Vários estudos epidemiológicos retrospectivos, em pacientes diabéticos, mostraram que a metformina foi associada a um risco reduzido de todos os tipos de câncer (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). Assim, em um primeiro estudo de coorte retrospectivo de 62.809 pacientes diabéticos tipo 2 tratados no Reino Unido, os autores examinaram o risco de desenvolvimento de tumores sólidos em relação ao tratamento com agentes orais, insulina humana e análogos de insulina. Os resultados mostraram que as pessoas que tomavam insulina ou sulfonilureia eram mais propensas a desenvolver cânceres sólidos do que aquelas que tomavam metformina. Neste estudo, o uso de metformina foi associado a um menor risco de câncer de cólon ou pâncreas, mas não pareceu afetar o risco de câncer de mama ou próstata (Currie, Poole et al. 2009).

Em outro estudo de coorte observacional no Reino Unido, o câncer foi diagnosticado entre 7,3% de 4.085 usuários de metformina, em comparação com 11,6% de 4.085 comparadores diabéticos que nunca usaram metformina. Após o ajuste para as características basais, ainda havia um risco significativamente reduzido de câncer associado à metformina (37% menor do que o grupo de não usuários de metformina) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Além desses estudos sobre todos os cânceres, investigações específicas relataram que o uso de metformina também foi associado a uma diminuição significativa no risco relativo de cânceres específicos, como câncer pancreático (Li, Yeung et al. 2009), carcinoma hepatocelular (Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), próstata (Wright e Stanford 2009) e câncer de mama (Bodmer, Meier et al. 2010). Além disso, nos últimos anos de acompanhamento, altas doses de metformina foram associadas à maior redução no risco de câncer, apoiando ainda mais um efeito protetor da metformina (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (consulte revisão: Beck e Scheen 2010).

Com relação ao câncer de próstata, um estudo finlandês e um americano mostraram uma diminuição significativa da incidência de câncer de próstata em pacientes tratados com metformina (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright e Stanford 2009).

Os resultados de um estudo de caso-controle de base populacional em homens com idade entre 35 e 74 anos diagnosticados com câncer de próstata mostraram que o uso de metformina foi mais comum em controles do que em casos (4,7 versus 2,8%, p = 0,04) ( Wright e Stanford 2009), resultando em uma redução de 44% no risco de câncer de próstata.

Um estudo clínico piloto recente, realizado em 25 pacientes não diabéticos, mostrou que a metformina reduziu significativamente o número de focos de criptas aberrantes colorretais (um marcador substituto endoscópico de câncer colorretal) (Hosono, Endo et al. 2010). Este estudo demonstra pela primeira vez um efeito benéfico da metformina na terapia anticancerígena.

Dados preliminares muito recentes, apresentados no 33º Simpósio Anual de Câncer de Mama de San Antonio, são consistentes com esses estudos anteriores, mostrando que a metformina pode ter efeitos benéficos na terapia do câncer (33º Simpósio Anual de Câncer de Mama de San Antonio, dezembro de 2010, San Antonio, EUA). No nível celular, o tratamento combinado de metformina e erlotinibe levou a efeitos sinérgicos de inibição do crescimento em um ensaio de proliferação e um ensaio clonogênico em células de câncer de mama. O tratamento combinado também reduziu fortemente a ativação da sinalização de EGFR, AKT, ERK e S6 mais do que quando qualquer uma das drogas foi usada sozinha. Além disso, em um estudo piloto de xenoenxerto em camundongos, o tratamento combinado demonstrou diminuir os tumores em uma média de aproximadamente 25% (Meiers PJ 2010). Os dados da análise de segurança interina demonstraram que a metformina pré-operatória, no câncer de mama em estágio inicial, reduziu significativamente a proliferação de células cancerígenas (conforme medido pela alteração no índice Ki67) e apoptose induzida (TUNEL, caspase 3 clivada) (Niraula S 2010). Os efeitos de seu uso também foram associados à melhora da resistência à insulina (Niraula S 2010). Esses resultados preliminares mostraram que a meformina foi bem tolerada com toxicidades leves esperadas de grau 1 e sem efeitos significativos na qualidade de vida (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Além disso, deve-se notar que nenhuma alteração nos níveis de insulina e glicemia foi relatada com o uso de metformina (Bonanni B 2010), exceto uma ligeira diminuição do IMC (Niraula S 2010).

Evidências experimentais:

Em um modelo de xenoenxerto, a metformina demonstrou inibir a proliferação de células de câncer de próstata humano, bem como diminuir significativamente o crescimento do tumor (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Outras investigações demonstraram um efeito inibitório direto da metformina no crescimento de células cancerígenas originárias da mama (Zakikhani, Dowling et al. 2006), ovário (Rattan, Giri et al. 2009), pâncreas (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) e cólon (Buzzai, Jones et al. 2007), bem como no crescimento tumoral em modelos de camundongos (ver revisão: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). A nível celular, a Metformina provocou uma paragem celular na fase G0/G1 e induziu a apoptose em vários tipos celulares.

As vias mTOR e Akt são freqüentemente ativadas em cânceres, o que tem sido correlacionado com um mau prognóstico. Em células de câncer de próstata, a equipe de Tanti mostrou que a metformina inibia fortemente a via mTOR e regulava negativamente a expressão de ciclina D1, uma proteína associada à transformação celular (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Estudos preliminares pré-clínicos, realizados neste laboratório, também mostraram que a combinação de Metformina com TAXOTERE® potencializou significativamente o efeito antiproliferativo de TAXOTERE®. Além disso, a metformina também aumentou a apoptose induzida por TAXOTERE® em células de câncer de próstata.

2. Localização da obra no contexto do conhecimento atual:

Portanto, ao visar especificamente o metabolismo das células cancerígenas, a metformina oferece novas estratégias terapêuticas promissoras. De fato, a metformina é muito bem tolerada e tem sido usada há mais de 30 anos para o tratamento do diabetes tipo II. A eficiência da Metformina como um agente antiproliferativo e antitumoral em camundongos e de acordo com relatórios clínicos recentes no campo da mama, levanta a possibilidade de que a Metformina possa ser um candidato potencial em um novo tratamento para o câncer, especialmente no câncer de próstata humano. Aqui, levantamos a hipótese de que a metformina pode melhorar a eficácia do TAXOTERE® em pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios.

O objetivo principal deste estudo randomizado é avaliar a eficácia biológica da combinação de Metformina com TAXOTERE® em pacientes com câncer de próstata metastático refratário a hormônios. Para atingir esse objetivo, a taxa de resposta do PSA será avaliada de acordo com as definições da ASTRO (Bubley, Carducci et al. 1999). Concomitantemente, serão investigados endpoints secundários para avaliar a resposta clínica de acordo com os critérios RECIST, a sobrevida global e de progressão livre e a qualidade de vida. A avaliação de toxicidade também será realizada em relação a esta combinação de drogas.

Considerando a boa tolerabilidade da Metformina e os primeiros relatos de dados clínicos e pré-clínicos de seu uso no tratamento do câncer, a combinação de Docetaxel (TAXOTERE®) com Metformina pode representar uma estratégia promissora para o tratamento do câncer de próstata refratário a hormônios.